高 迪，趙海寧，王雁雯，葉相印，商利娜，張 怡，周夢楠，王亞靜

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程研究中心，天津 301617）

中藥浸膏粉是中藥固體制劑生產(chǎn)過程中的重要中間體［1］，其化學(xué)組成多樣，構(gòu)成體系復(fù)雜，存在流動性差、吸濕性強(qiáng)、易粘結(jié)等問題，會直接影響顆粒、片劑等固體制劑成型工藝的難易程度及終產(chǎn)品的質(zhì)量［2］。因此，采用有效技術(shù)手段改善粉體學(xué)性質(zhì)，對中藥浸膏粉的加工和貯存尤為關(guān)鍵。

干粉涂層是解決中藥浸膏粉流動性差、黏性大、吸濕性強(qiáng)等不良物理特性的有效方法之一［3-5］，廣泛應(yīng)用于中藥粉體改性領(lǐng)域。納米SiO2具有生物相容性和藥學(xué)可接受性［6］，而且有著比表面積大、表面多介孔結(jié)構(gòu)等獨(dú)特理化性質(zhì)［7］，以其作為涂層材料正成為中藥粉體改性技術(shù)的研究熱點［8-10］，但目前其特點及規(guī)律尚不清楚，缺少系統(tǒng)評價。因此，本實驗以黃芪浸膏粉為模型藥，分別以不同種類納米SiO2進(jìn)行干粉涂層，表征其流動性、可壓性、吸濕性等粉體學(xué)性質(zhì)，并通過聚類分析考察納米SiO2涂層在中藥粉體改性方面的作用特點，以期為開發(fā)中藥浸膏粉表面改性策略提供依據(jù)。

1 材料

JA2103N 型電子天平（上海新橋衡器有限公司）；AL104 型電子天平（瑞士Mettler-Toledo 公司）；DZF-6090 型真空干燥箱（上海新苗醫(yī)療器械制造有限公司）；HELOS／OASIS 型激光衍射粒度分析儀（德國新帕泰克有限公司）；DP30A 型單沖壓片機(jī)（北京國藥龍立科技有限公司）；YPD-300C型智能片劑硬度測定儀（上海黃石藥監(jiān)儀器有限公司）。

疏水性氣相納米SiO2（粒徑7～40 nm，比表面積260 m2／g）、親水性氣相納米SiO2（粒徑7～40 nm，比表面積300 m2／g）（上海阿拉丁生化科技股份有限公司）；SBA-15 介孔納米SiO2（孔徑6～11 nm，比表面積≥800 m2／g）、SBA-16 介孔納米SiO2（孔徑2.5～4.0 nm，比表面積≥700 m2／g）、MCM-41 介孔納米SiO2（孔徑2.5 nm，比表面積745.34 m2／g）、MCM-48 介孔納米SiO2（孔徑2.5 nm，比表面積≥750 m2／g）（南京吉倉納米科技有限公司）。微晶纖維素（批號20181104）、硬脂酸鎂（批號20181228）（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。黃芪浸膏粉（西安旭煌生物技術(shù)有限公司，黃芪多糖質(zhì)量分?jǐn)?shù)40%，批號181016。黃芪加水提取后，通過噴霧干燥制得），原藥材購自市場，經(jīng)專家鑒定為正品。

2 方法與結(jié)果

2.1 黃芪原粉制備 稱取一定量黃芪浸膏粉，過80 目篩，即得。

2.2 不同粉體制備

2.2.1 未涂層粉末 采用機(jī)械研磨工藝。稱取黃芪原粉40 g，置于研缽中，朝同一方向研磨10 min，肉眼發(fā)現(xiàn)其顏色均一，即得。

2.2.2 表面改性物 采用機(jī)械研磨工藝。稱取黃芪原粉40 g、納米SiO20.4 g，混合均勻后置于研缽中，朝同一方向研磨10 min，肉眼發(fā)現(xiàn)兩者研磨改性物顏色均一。再分別采用疏水性、親水性氣相納米SiO2及SBA-15、SBA-16、MCM-41、MCM-48 介孔納米SiO2涂層黃芪原粉，作為表面改性物A～F。

2.3 粉體學(xué)性質(zhì)研究

2.3.1 粒徑 取待測粉體適量，設(shè)定分散壓力100 kPa，進(jìn)樣速率60%，采用激光粒度測定儀的干法模塊測定粉體10%（D10）、50%（D50）、90%（D90）的累積平均粒徑，各平行3 次，取平均值，發(fā)現(xiàn)與未涂層粉末比較，各表面改性物D10、 D50、D90均降低（P＜0.01），見表1。再通過SPSS 22.0軟件對粉體粒徑進(jìn)行單因素方差分析及兩兩多重比較，發(fā)現(xiàn)改性前后粉體D10、 D50、 D90比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），并且未涂層粉末、各表面改性物三者均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。

表1 改性前后粉體粒徑分布（，n＝3）Tab.1 Particle size distribution of powder before and after modification（，n＝3）

表1 改性前后粉體粒徑分布（，n＝3）Tab.1 Particle size distribution of powder before and after modification（，n＝3）

注：與未涂層粉末比較，??P＜0.01。

2.3.2 流動性

2.3.2.1 松密度（ρb）采用量筒法。將質(zhì)量已知的待測粉末沿漏斗壁勻速緩慢倒入潔凈、干燥的100 mL 量筒中，輕輕抹平表面，其間不得振蕩，計算量筒中粉末質(zhì)量與其所占體積的比值，即為ρb。

2.3.2.2 振實密度（ρbt）采用輕敲法。將“2.3.2.1”項下裝有待測粉末的量筒以一定振幅振動數(shù)次，使粉末處于緊實狀態(tài)，記錄振實后體積，計算量筒中粉末質(zhì)量與振實后體積的比值，即為ρbt。

2.3.2.3 休止角（α）采用漏斗法。將一定量待測粉末于漏斗上方緩緩倒下，粉末與平面形成圓錐體，當(dāng)圓錐體高度不再增加時量取其高度（h）和底面半徑（r），計算α，公式為α ＝arctan（h／r）。研究表明，α 越小，摩擦力越小，流動性越好［11］。

2.3.2.4 豪斯納比（IH）、壓縮度（C）計算公式分別為IH＝ρbt／ρb、 C ＝［（ρbt-ρb）／ρbt］×100%。其中，IH 隨著粉末內(nèi)聚力的減少而降低，后者越低，流動性越好；C 越小，流動性越好［11］。

2.3.2.5 納米SiO2涂層對黃芪原粉流動性的影響 表2 顯示，與未涂層粉末比較，干法涂層技術(shù)所得表面改性物的α、IH、 C 均得到改善，并且疏水性納米SiO2可更有效地改善其流動性。再通過SPSS 22.0 軟件對未涂層粉末、表面改性物進(jìn)行單因素方差分析，并進(jìn)行兩兩多重比較，發(fā)現(xiàn)未涂層粉末、表面改性物B、E、F 上述流動性指標(biāo)均具有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），即以納米SiO2為涂層材料進(jìn)行干法涂層可明顯改善黃芪原粉的流動性能。

表2 改性前后粉體流動性（，n＝3）Tab.2 Flowabilities of powder before and after modification（，n＝3）

表2 改性前后粉體流動性（，n＝3）Tab.2 Flowabilities of powder before and after modification（，n＝3）

注：與未涂層粉末比較，??P＜0.01。

2.3.3 可壓性 粉體中加入0.5%硬脂酸鎂作為潤滑劑、20%微晶纖維素作為填充劑，使用φ11 沖模，壓片機(jī)將其在不同壓力（P，1～30 kN）下壓成直徑11 mm 的片劑，放置24 h 后以游標(biāo)卡尺測定片劑厚度（L）、直徑（D），在硬度儀上測定最大徑向破碎力（F），計算抗張強(qiáng)度（TS），公式為TS ＝2F／（π×D×L），并以P 對TS 進(jìn)行回歸，計算其斜率（k），改性前后粉體壓力-抗張強(qiáng)度回歸方程見表3，曲線見圖1，可知表面改性物k更高，并且TS 與P 之間具有一定相關(guān)性。壓力-抗張強(qiáng)度回歸方程中k 越大，粉體可壓性越好［12］，表明納米SiO2作為涂層材料可改善黃芪原粉可壓性。

表3 改性前后粉體壓力-抗張強(qiáng)度回歸方程Tab.3 Regression equations for pressure-tensile strength of powder before and after modification

圖1 改性前后粉體壓力-抗張強(qiáng)度曲線Fig.1 Pressure-tensile strength curves for powder before and after modification

2.3.4 吸濕性 在25 ℃下，將過飽和氯化鈉溶液置于玻璃干燥器底部48 h，使干燥器內(nèi)部環(huán)境相對濕度恒定在75%。取不同粉體各約1.5 g，置于已烘至恒定質(zhì)量的稱量瓶中，厚度約為2 mm，打開瓶蓋，在40 ℃烘箱中干燥6 h，取出，置于干燥器中冷卻，精密稱定質(zhì)量后打開瓶蓋，置于干燥器中恒溫密閉放置，于1、2、3、6、9、12、24、36、48、56 h 精密稱定質(zhì)量，計算吸濕率，公式為吸濕率＝ ［（吸濕后粉末質(zhì)量-吸濕前粉末質(zhì)量）／吸濕前粉末質(zhì)量］×100%。再繪制吸濕曲線，采用二項式模型對相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，得到吸濕方程，并對其進(jìn)行求導(dǎo)，得到吸濕速率方程、吸濕加速度、吸濕初速度、平衡吸濕時間及平衡吸濕量，結(jié)果見圖2、表4。由此可知，與未涂層粉末比較，除了表面改性物B 吸濕性略有增加外，其他表面改性物均略有降低，即納米SiO2涂層未明顯改善黃芪原粉吸濕性。

2.4 聚類分析 采用SPSS 22.0 軟件，以ρb、 ρbt、α、IH、 C、 k、平衡吸濕量為指標(biāo)，標(biāo)準(zhǔn)化選擇0～1，ward 法為聚類方法，平方Euclidean 距離（d）為分類依據(jù)，對不同粉體進(jìn)行聚類分析，結(jié)果見圖3。由此可知，不同粉體聚為3 個類群，分別為未涂層粉末，表面改性物A、C、D，表面改性物B、E、F。

圖2 改性前后粉體吸濕曲線Fig.2 Hygroscopic curves for powder before and after modification

根據(jù)分類結(jié)果，將每個類群的相應(yīng)指標(biāo)取平均值，結(jié)果見表5。由此可知，類群Ⅰ粉體流動性、可壓性最差，吸濕性最強(qiáng)；類群Ⅱ粉體流動性較好，但吸濕性較弱；類群Ⅲ粉體可壓性較好。

3 討論

納米SiO2干粉涂層是改善中藥浸膏粉粉體學(xué)性質(zhì)的重要手段，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛的主要有氣相、介孔納米SiO2，前者具有特殊的表面可修飾性、表面吸附性能，根據(jù)是否進(jìn)行過表面處理可將其分為親水性、疏水性［13］，其中疏水性氣相納米SiO2是以化學(xué)改性的方式去除親水性氣相納米SiO2表面的部分硅羥基，從而降低其吸水、吸潮性能，拓寬了在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用空間［14］；后者比表面積大，孔容孔徑易于調(diào)控，可進(jìn)行功能化修飾［15］，主要有MCM-n、SBA-n 系列等［16］，其中MCM-n 系列具有較大的比表面積、孔體積，有序的孔道結(jié)構(gòu)及作為無機(jī)材料所具有的化學(xué)、熱穩(wěn)定性，使其自合成之始就得到了快速發(fā)展及廣泛應(yīng)用［17］，而SBA-n 系列結(jié)構(gòu)性能更穩(wěn)定，孔徑分布更窄，使其在藥物載體、吸附等醫(yī)藥領(lǐng)域成為近年研究的熱點［18］。

表4 改性前后粉體吸濕性Tab.4 Hygroscopicities of powder before and after modification

圖3 樣品聚類分析圖Fig.3 Cluster analysis diagram of samples

表5 各類群粉體學(xué)性質(zhì)Tab.5 Powder properties of various groups

本實驗通過ρb、 ρbt、α、IH、 C 來綜合反映粉末流動性，發(fā)現(xiàn)納米SiO2涂層能顯著改善黃芪原粉流動性。同時，納米SiO2涂層可顯著降低黃芪原粉粒徑，表明粉體改性后流動性變化主要是涂層后粒子之間形成物理隔離，進(jìn)而降低內(nèi)聚力、范德華力等物性，并且與粒徑無關(guān)［8］。

另外，納米SiO2涂層可改善黃芪原粉的壓縮成型性，其原因可能是它有助于壓縮過程中粉體粒子之間的重新排列，從而使粒子具有更高的比表面積。由于親水性納米SiO2粒子中親水基團(tuán)與水分子具有很強(qiáng)的結(jié)合力，故其表面改性物的吸濕性高于黃芪原粉，而其他種類納米SiO2的吸濕性均略有降低。后續(xù)發(fā)現(xiàn)，增加SBA-15 用量可進(jìn)一步降低黃芪浸膏粉吸濕性，但本實驗中納米SiO2涂層用量對中藥浸膏粉吸濕性的改善作用有限，具體原因有待進(jìn)一步研究。