黃雙燕 楊 柳▲ 韓 瓊 薛 輝 徐麗萍

1.福建中醫(yī)藥大學護理學院，福建福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學附屬第三人民醫(yī)院護理部，福建福州 350108

美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network，NCCN）的指南（2018 版）關于癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）將其定義為：一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的、有關軀體、情感或認知方面的疲乏感或疲憊感，與近期活動量不符，與癌癥或癌癥的治療有關，并且妨礙日常生活，常常導致患者生命質量下降[1]。流行病學調查顯示，腫瘤患者確診時，約40%的患者存在疲乏，接受放化射治療的患者可高達80%～90%[2]。當前，國內外對CRF 沒有明確的治療方案，NCCN 提出并鼓勵采用替代補償療法[1]。

灸法是中醫(yī)重要的適宜技術，也屬于替代補償療法之一。CRF 屬于中醫(yī)“虛勞”范疇，以五臟虛為主要表現，須遵循“虛則補之”的治則[3]。同時，吳煥淦教授等[4]在973 項目“灸法作用的基本原理與應用規(guī)律研究”，提出灸法具有溫補效應，臨床應用也顯示有一定的療效[5]。雖Lee 等[6]在2014年已在此領域做了相關的探討，但僅納入4 篇中文文獻系統(tǒng)評價，且質量不高。高質量的系統(tǒng)評價才可作為循證醫(yī)學的最佳證據[7]。近年來，出現較高質量灸法對CRF 患者的雙盲隨機試驗研究[8-9]。因此有必要再次系統(tǒng)評價灸法對CRF 患者的療效及安全性，以期為此類患者提供更好證據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 依據PICOS原則，納入標準如下。①研究對象：病理診斷為惡性腫瘤，處于疲乏狀態(tài)，不限制年齡、性別、種族、癌癥類型、癌癥嚴重程度、癌癥持續(xù)時間和疲勞程度，不限制患者的臨床狀態(tài)（治療期、治療間期）。②干預措施：試驗組實施灸法或灸法聯合其他療法，不限灸法類型，不限灸量、療程，穴位明確固定。③對照組實施常規(guī)治療、安慰對照或需與試驗組聯合療法一致的其他療法。④結局指標：主要結局指標包括CRF、生活質量；次要結局指標包括不良事件。⑤研究類型：納入隨機對照試驗（RCT），無論盲法與否，不限發(fā)表類型和語種。

1.1.2 排除標準 ①重復發(fā)表的文獻；②報告數據不完整，且聯系作者未果的文獻；③數據錯誤的文獻。

1.2 檢索策略

兩名評價員獨立采取電子數據庫檢索、追溯檢索方式，電子數據庫檢索時間均從各個數據庫建庫至2020年7月26日，檢索語言不限，包括Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、PubMed、EMbase、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature（CINAHL）、Web of Science 核心合集、中國知網（CNKI）、萬方科技期刊全文數據庫（WanFang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）9 個數據庫。檢索采用自由詞與主題詞、關鍵詞結合的方法，中文檢索詞：灸法、癌、腫瘤、疲勞、虛勞等；英文檢索詞：moxibustion、moxa、neoplasms、cancer、fatigue、CRF等。此外，根據已發(fā)表的綜述和本研究已納入文獻的參考文獻為線索，追溯查找可能符合本研究納入標準的文獻。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價

1.3.1 文獻篩選與資料提取 根據納入標準和排除標準，首先對文獻題目和摘要進行閱讀，排除不合格文獻后，再進行逐篇全文閱讀。資料提取由2 名評價者，使用統(tǒng)一的資料提取表，獨立提取，具體信息有：①文獻基本信息；②方法學質量；③研究對象特征；④干預措施；⑤結局指標。意見不一致時雙方討論或由第3位研究者協助解決最終達到共識。

1.3.2 納入文獻的質量評價 采用Cochrane 協作網提供的Review Manager（Rev Man）5.3 統(tǒng)計軟件中的“偏倚風險評估”工具對納入的文獻進行方法學質量及偏倚風險評價[10-11]，評價內容包括：①隨機序列的產生；②是否分配隱藏；③對受試者和干預者是否施盲；④對結果評價者是否施盲；⑤結果數據的完整性；⑥是否選擇性報告研究結果；⑦是否有影響試驗真實性的其他偏倚來源。每個評價內容采用“低風險”“不清楚”“高風險”來具體評價。全程由兩名評價者獨立進行，對結果進行核對。如發(fā)生異議則雙方討論或由第3 名研究者協助解決，達到共識。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用Rev Man 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。二分類資料將以相對危險度（relative risk，RR）表示，連續(xù)變量則采用均數差（mean difference，MD）或標準化均數差（standardized mean difference，SMD）表示，二者都將給出95%可信區(qū)間（confidence intervals，CI），對納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗，當I2＜75%時，采用固定效應模型進行合并分析；當I2≥75%時，使用亞組分析或敏感性分析盡可能找出異質性的來源，如仍無法消除異質性，但具有臨床一致性，則采用隨機效應模型進行分析并謹慎解釋結果。若數據不能合并分析時，則采用描述性分析。采用倒漏斗圖對文章潛在的發(fā)表偏倚進行分析[12]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略共可以搜集到764 篇，經查重剩余508 篇。通過閱讀題目、摘要及全文，按照納入排除標準，最后得到合格文獻18 篇[5,8-9,13-27]，其中中文文獻17 篇[5,9,13-27]，英文文獻1 篇[8]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

2.2.1 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1，共有1312 例研究對象，均為中國人。研究對象中肺癌、胃癌、乳腺癌患者較多[5，8，14-16，18，20-27]；有經過放化療、免疫治療、手術治療的研究13 篇[5，8，14，16，18-23，25-27]，未提及的研究5 篇[9，13，15，17，24]；納入研究中，試驗組在常規(guī)護理的基礎上，有8 篇研究[14，16-17，19，23-24，26-27]采用艾灸治療，4 篇研究[18，20-22]采用麥粒灸治療，4 篇研究[5，13，15，25]采用藥灸治療，2 篇研究[8-9]采用紅外激光灸治療；所有研究均報告了疲乏情況，其中10 篇研究[13-18，20，22，24-25]報告了生活質量；只有5 篇研究[8，17-18，24，26]報道了不良反應；只有1 篇研究[8]有隨訪。

2.2.2 納入研究的方法學質量 納入研究的方法學質量信息詳見表2。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 CRF 共有15 篇研究[8-9，13-20，22，24-27]（n=1040）報道了灸法治療后CRF 水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2＝83%，P＜0.000 01），固定效應模型Meta 分析結果顯示：試驗組灸法療效高于對照組，更好緩解患者CRF[SMD=-1.30，95%CI（-1.44，-1.16），P＜0.000 01]（圖2）。

對施灸方法進行亞組分析，結果顯示：各亞組的差異均有統(tǒng)計學意義，其中麥粒灸效果最強[SMD=-1.72，95%CI（-2.11，-1.34），P＜0.000 01]（圖2），且隨機效應Meta 分析結果顯示與上述結果數值變化不大。

對量表進行亞組分析，結果顯示：異質性減少，差異仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.0001）（表3）。

敏感性分析，去除張敏[22]研究，發(fā)現CRF 得分異質性顯著降低，從I2＝77%降低到I2＝1%，剩余數據合并結果為[SMD=-1.39，95%CI（-1.84，0.94），P＜0.000 01]，差異仍有統(tǒng)計意義。敏感性分析，去除謝婷婷[26]研究，發(fā)現CRF 得分異質性顯著降低，從I2＝90%降低到I2＝0%，剩余數據合并結果為[SMD=-0.97，95%CI（-1.19，0.74），P＜0.000 01]，差異仍有統(tǒng)計意義。

表2 納入研究的方法學質量

2.3.2 生活質量 共納入9 篇研究[13-17，20，22，24-25]（n=572）報道了灸法治療后生活質量水平，各研究間有統(tǒng)計學異質性（I2＝87%，P＜0.000 01），隨機效應模型合Meta分析結果顯示：試驗組灸法療效高于對照組，更能明顯改善患者生活質量[SMD=1.39，95%CI（0.87，1.90），P＜0.000 01]（圖3）。

應用量表進行亞組分析，結果顯示：異質性減少，但差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）（表4）。

2.3.3 其他 因干預前后的結果采用對比圖[5]表示，疲乏緩解程度采用例數表示[21，23]，其數據無法進行合并Meta 分析，但其各自的結果顯示：試驗組灸法療效高于對照組，能緩解CRF。

2.3.4 不良反應 5 篇研究[8，17-18，24，26]具體報道了不良反應，其中2 篇[17，26]報道了試驗過程中未出現不良反應事件，2 篇[18，24]報道了3 例患者在施灸過程中出現小水泡，均未經特殊處理后自然吸收，還有1 篇[8]報道3例患者出現了輕度紅斑，未經特殊處理后自行恢復。

2.4 發(fā)表偏倚評估

由于各灸法類型納入的文獻數均低于10 篇，故不宜做倒漏斗分析[12]。

圖2 不同灸法的CRF 療效Meta 分析

3 討論

3.1 灸法對CRF患者的影響

本系統(tǒng)評價結果表明，灸法能有效緩解CRF 患者的疲乏感、改善生活質量，應用施灸方法進行亞組分析的同時還提示麥粒灸效果最好，藥灸次之，紅外激光灸與艾灸作用相當，但紅外激光灸效果最弱。同時CRF 得分不論采用固定效應模型或隨機效應模型，結果幾乎無變化，表明各施灸方法療效穩(wěn)定且可信高。

CRF 貫穿于患者治療期與治療間期，成為當今癌癥患者“最重要卻無法治療的癥狀”[28]，制約著患者治療的效果，也嚴重影響患者的生命質量[29]。研究表明CRF 與腫瘤壞死因子-α，白介素（IL）-1β，IL-6，IL-2水平相關[30]。本病屬于中醫(yī)的虛勞范疇，是以臟腑虧損，氣血陰陽虛衰，久虛不復成勞為主要病機[3]，治則為“虛則補之”。現代研究表明，灸法能通過調節(jié)免疫、調控神經內分泌等方面，提高化療患者血清集落刺激因子（CSF）、IL-2 水平并降低腫瘤壞死因子-α 水平，或調節(jié)腦皮質IL-Iβ、IL-2、IL-6 mRNA 和蛋白表達，從而減輕化療的毒副作用，有利于緩解CRF[31-32]。且中醫(yī)認為，灸法具有溫陽補虛的功效，“陽氣者，溫分肉，肥腠理”，能夠改善疲乏。同時通過施灸方法的亞組分析，本研究發(fā)現麥粒灸效果最好，其看似表淺，如同針刺，卻具有作用精準、溫熱力深透的特性，被稱為“小刺激，大反應”[33-34]。藥灸效果較好，可能與其還具備獨特的藥理作用有關。紅外激光灸組與艾灸組療效相似，也提示用紅外激光灸代替艾灸，可以彌補灸法的煙霧刺激、他人操作不便等不足[35]，但效果最弱，提示可能仍需改進。

表3 癌因性疲乏的亞組Meta 分析結果匯總

圖3 生活質量的Meta 分析

本研究發(fā)現大部分文獻的研究對象腫瘤類型、分期各不相同，治療方案也有差異，可能會影響結果分析，提示應制定更為嚴格規(guī)范的研究對象納入標準，統(tǒng)一研究對象的腫瘤類型等，提高研究結果的可信度。

施灸穴位主要有足三里、三陰交、氣海、關元與五臟六腑之腧穴，足三里為強壯保健要穴，三陰交是肝、脾、腎三條陰經的交會穴，起到和胃降濁、疏肝健脾、交通心腎的作用，關元氣海能培腎固本、補益元氣，且這些穴位均具有補氣養(yǎng)血，發(fā)揮補虛作用，可與灸法共同發(fā)揮作用緩解CRF[14，16，24]。

本研究應用評價量表進行亞組分析，異質性明顯降低，結果統(tǒng)計仍有意義，但這可能與量表單維度、多維度及評分計算方法不同等有關[19]，提示盡量統(tǒng)一評價量表。或增加客觀性指標，減少主觀評價的偏倚。而其中孫春[14]、李紅梅等[27]均采用艾灸療法且使用BFI量表進行測評，其隨機或固定模型異質性均一致且異質性較大，可能與其干預時間差異較大有關。

在敏感性分析中分別去除張敏[22]、謝婷婷[26]研究，異質性均顯著降低，可能與其每天18 壯/穴、2 次/d 施灸，頻率高，灸量大、刺激強有關。因無法進行定量分析的研究[5，21，23]，也均指出了灸法對改善患者CRF 的臨床療效較好。對于灸法的不良反應，均為輕度損傷且未經處理可自行吸收，提示灸法安全性較好。

表4 生活質量的亞組Meta 分析結果匯總

3.2 本研究的局限性

①本研究只納入了公開發(fā)表的中英文文獻，可能出現發(fā)表偏倚；②納入研究對象均為中國人，存在一定的局限性；③施灸干預措施不夠統(tǒng)一，缺乏客觀性指標評價；④納入文獻中只有一個研究報道隨訪，因此無法具體判斷長期療效。

4 小結

綜上所述，當前證據顯示，灸法能有效改善患者的CRF，提高生活質量，安全性較好，值得臨床推廣應用。受納入研究數量和質量的限制，上述結論尚待更多高質量研究予以驗證。