袁慧嬋 沈曉旭 張夏天 邱瑞瑾 張曉雨 李潔白 王博約 楊 倩 商洪才

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院，北京 100700）

冠心病已超過(guò)腫瘤成為全球首位死亡原因，并呈明顯上升趨勢(shì)，其中冠心病心絞痛（AP）是冠心病最常見(jiàn)的臨床類(lèi)型［1］。心絞痛是因冠狀動(dòng)脈供血不足，引起心肌急劇的、暫時(shí)的缺血缺氧后出現(xiàn)的臨床綜合征，主要分為穩(wěn)定型心絞痛與不穩(wěn)定型心絞痛，前者多較后者預(yù)后好，平均年死亡率、非致死性心肌梗死發(fā)生率約2%～3%［2］。心絞痛屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”的范疇，中醫(yī)藥在防治該病上具有改善癥狀及預(yù)后等綜合優(yōu)勢(shì)［1］。胸悶胸痛為本病特征性臨床表現(xiàn)，不通則痛，不榮則痛，心脈痹阻是該病的重要病機(jī)，血遇寒則凝，得溫則行，故芳香溫通法在本病治療中具有重要作用。麝香保心丸（SBP）由麝香、冰片、蘇合香、人參、蟾酥、肉桂、牛黃7味藥組成，具有益氣通脈強(qiáng)心、芳香行氣化瘀的作用，臨床常用于防治寒凝氣滯型胸痹心痛。本研究對(duì)已發(fā)表的SBP治療AP的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)和證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行再評(píng)價(jià)，以了解SBP治療AP的研究近況及其對(duì)臨床的指導(dǎo)作用，并為進(jìn)一步規(guī)范化的臨床和循證醫(yī)學(xué)研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為AP患者，不限制性別、年齡和病程等；研究類(lèi)型為基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的中英文系統(tǒng)評(píng)價(jià)（SRs）；干預(yù)措施中，對(duì)照組為常規(guī)治療（Routine Treatment，RT）、安慰劑或者空白對(duì)照，試驗(yàn)組為SBP或SBP+RT。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；會(huì)議摘要；尚處于計(jì)劃書(shū)和題目階段的Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)；冠以系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析的綜述。結(jié)局指標(biāo)：結(jié)局指標(biāo)不限。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、EM?base、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普（VIP）和萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于麝香保心丸治療AP的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，檢索時(shí)限為從建庫(kù)至2019年12月31日。檢索采用主題詞、標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括“Shexiang Baox?in Pill”“coronary artery disease”“coronary heart disease”“angina”“systematic review”“Meta”；中文檢索詞為“麝香 保 心 丸 ”“ 冠 心 病 ”“ 心 絞 痛 ”“ 胸 痹 ”“ 系 統(tǒng) 評(píng) 價(jià) ”“Meta分析”“系統(tǒng)綜述”“薈萃分析”；組內(nèi)用or來(lái)連接，組間用and來(lái)連接。以中文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI為例，具體檢索策略為：SU=（“麝香保心丸”）and SU=（“冠心病”+“心絞痛”+“急性冠脈綜合征”+“胸痹”）and SU=（“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”+“Meta分析”+“系統(tǒng)綜述”+“薈萃分析”）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2位作者根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并提取資料，資料提取內(nèi)容如下?；咎卣鳎侯}目、作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象及年齡、干預(yù)和對(duì)照措施等。方法學(xué)特征：納入研究類(lèi)型、研究樣本量、檢索策略、納入標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)論等。

1.4 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)所提取的資料對(duì)每個(gè)納入的SRs的方法學(xué)質(zhì)量、報(bào)告質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，三者的評(píng)價(jià)分別使用AMSTAR2量表、PRISMA聲明和GRADE工具。完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，若意見(jiàn)不一致，則通過(guò)雙方討論或第3位作者協(xié)助判斷后決定。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征 根據(jù)檢索策略，通過(guò)檢索最終納入SRs11篇［3-13］，均為期刊發(fā)表論文，具體流程見(jiàn)圖1，一般資料見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)局指標(biāo) 納入的11篇研究主要報(bào)告了心絞痛療效、心絞痛發(fā)作頻率、心電圖改善率、血液流變學(xué)指標(biāo)、內(nèi)皮舒張功能（FMD）、血脂水平、不良反應(yīng)7項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。10篇［3-8，10-13］合并分析了心絞痛療效的改善，結(jié)果均顯示SBP/SBP+RT優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥/RT，其中1篇［10］指出單獨(dú)使用SBP對(duì)心絞痛癥狀的改善不優(yōu)于西藥。2篇［7，10］合并分析了心絞痛發(fā)作情況的改善，結(jié)果均顯示SBP+RT優(yōu)于RT。8篇［4-7，10-13］合并分析了心電圖改善率，結(jié)果均顯示SBP/SBP+RT優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥/RT，但其中1篇［10］指出單獨(dú)使用SBP對(duì)心電圖的改善并不優(yōu)于西藥。分別有1篇［7-9］合并分析了血液流變學(xué)指標(biāo)、FMD和血脂水平改善情況，結(jié)果顯示SBP/SBP+RT對(duì)前兩者的改善優(yōu)于RT，同時(shí)對(duì)AP合并高脂血癥患者TC、TAG、LDL-C的改善也優(yōu)于RT，但對(duì)于HDL-C的療效和相較于他汀類(lèi)藥物的優(yōu)勢(shì)尚缺乏足夠證據(jù)。5篇［4-6，10-11］系統(tǒng)描述了使用SBP的不良反應(yīng)，主要有胃腹不適、惡心欲吐、反酸燒心、食欲不振等消化道反應(yīng)，皮疹、皮下出血、皮下紫斑等皮膚癥狀以及唇舌麻木和頭暈頭痛等。其中 2 篇［5，11］對(duì) SBP的不良反應(yīng)進(jìn)行了Meta分析，1篇［5］顯示SBP的不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，1篇［11］顯示與復(fù)方丹參滴丸之間的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照PRISMA聲明Meta分析報(bào)告條目清單［14］，對(duì)納入的研究進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)，“完全滿足”記1分，“不滿足”記0分，若文獻(xiàn)合計(jì)評(píng)分為21～27，認(rèn)為報(bào)告相對(duì)完全，質(zhì)量較高；若評(píng)分為15～21時(shí)，認(rèn)為報(bào)告有一定缺陷，質(zhì)量為中等；若評(píng)分<15分，認(rèn)為有相對(duì)嚴(yán)重的缺陷［15-16］。結(jié)果顯示10篇報(bào)告質(zhì)量為中等，1篇報(bào)告質(zhì)量較低。見(jiàn)表2。

表2 納入SRs/MAs的PRISMA報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) AMSTAR2共包括16個(gè)條目，其中條目2、4、7、9、11、13和15為關(guān)鍵條目。方法學(xué)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：若無(wú)或僅1個(gè)非關(guān)鍵條目缺陷則為高；超過(guò)1個(gè)非關(guān)鍵條目缺陷，但無(wú)關(guān)鍵性缺陷為中；1個(gè)關(guān)鍵條目缺陷，伴或不伴非關(guān)鍵條目缺陷為低；超過(guò)1個(gè)的關(guān)鍵條目缺陷，伴或不伴非關(guān)鍵條目缺陷為極低［17］。參照該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明：均為極低質(zhì)量。見(jiàn)表3。

表3 納入研究的AMSTAR2評(píng)價(jià)結(jié)果

2.5 納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)質(zhì)量分級(jí) 根據(jù)納入研究結(jié)論，SBP組治療AP的有效性更好。為了解證據(jù)可靠性，用GRADE工具［18］對(duì)納入的研究共包括27個(gè)結(jié)局指標(biāo)單個(gè)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)，結(jié)果低級(jí)證據(jù)5項(xiàng)，極低極證據(jù)22項(xiàng)。研究的局限性及發(fā)表偏倚是降級(jí)最多的因素，發(fā)表偏倚上有較大風(fēng)險(xiǎn)。詳細(xì)情況見(jiàn)表4。

表4 納入研究的GRADE分級(jí)結(jié)果

3 討論

3.1 SBP治療AP有效 SBP由戴瑞鴻教授為主的團(tuán)隊(duì)根據(jù)心絞痛寒邪內(nèi)犯的病機(jī)和氣血“得寒則行，得溫則凝”的生理特點(diǎn)，以《太平惠民和劑局方》中所載的“蘇合香丸”為基礎(chǔ)，在現(xiàn)代藥理學(xué)指導(dǎo)下研制而成，具有益氣通脈強(qiáng)心、芳香行氣化瘀作用［19］。該藥廣泛用于臨床，并有大量相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究開(kāi)展。臨床研究表明SBP治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、慢性心力衰竭等多種心血管相關(guān)疾病在癥狀、心電圖、左室射血分?jǐn)?shù)等改善率方面均有良好療效；并且可有效降低血脂、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊、保護(hù)血管內(nèi)皮、促進(jìn)血管新生、抑制血管壁炎癥等［20-21］。本研究結(jié)果顯示，對(duì)AP的療效及心電圖的改善，SBP/SBP+RT較陽(yáng)性對(duì)照藥/RT有效性更高，但未證明對(duì)終點(diǎn)結(jié)局指標(biāo)的有效性。

3.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 相關(guān)SRs的報(bào)告質(zhì)量有待提高。一份完整和透明的報(bào)告可確保結(jié)論的可靠性，并幫助讀者更準(zhǔn)確地了解干預(yù)措施的有效性。有研究指出，合理使用PRISMA聲明進(jìn)行SRs撰寫(xiě)，可提高報(bào)告質(zhì)量［16］。本研究用PRISMA進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果示10篇質(zhì)量為中等，1篇較低，所以SRs的完整性和透明度均有缺陷，整體報(bào)告質(zhì)量還有待提高。

相關(guān)SRs的方法學(xué)質(zhì)量較低。高質(zhì)量的SRs是臨床最佳證據(jù)的來(lái)源之一，是權(quán)威治療及研究重要的基礎(chǔ)［22］。但嚴(yán)格的質(zhì)量控制是其前提，否則很可能誤導(dǎo)決策者［23］。而系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)是對(duì)證據(jù)的進(jìn)一步綜合，包含了更多的信息，可以為證據(jù)使用者提供更為集中、質(zhì)量更高的證據(jù)［24］。其中對(duì)納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)是再評(píng)價(jià)最重要的步驟之一，它影響著再評(píng)價(jià)結(jié)論的可靠性［25］。未提供前期設(shè)計(jì)方案，可能會(huì)對(duì)SRs的嚴(yán)謹(jǐn)性產(chǎn)生影響；未全面的文獻(xiàn)檢索，可能會(huì)因文獻(xiàn)資料收集不全而出現(xiàn)發(fā)表偏倚；在進(jìn)行Meta分析時(shí)未使用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行結(jié)果合并分析，可能會(huì)影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；未充分評(píng)估發(fā)表偏倚的可能，可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果的真實(shí)性和可靠性產(chǎn)生影響。用AMSTAR2工具對(duì)本研究納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示均為極低質(zhì)量。在前期方案的設(shè)計(jì)、利益沖突關(guān)系的一般條目方面，以及全面的文獻(xiàn)檢索策略、排除文獻(xiàn)的清單提供等重要條目方面，大部分SRs存在缺陷。所以相關(guān)SRs的方法學(xué)質(zhì)量也有待提高。

相關(guān)SRs的證據(jù)強(qiáng)度較低。單從納入文獻(xiàn)的結(jié)論看，與復(fù)方丹參滴丸等陽(yáng)性對(duì)照藥/RT相比，SBP/SBP+RT的療效是值得肯定的，在改善心絞痛發(fā)作的時(shí)間、頻率、程度，心電圖及血脂方面，有效性均更高。但運(yùn)用GRADE工具對(duì)研究的結(jié)局指標(biāo)單個(gè)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)，以評(píng)價(jià)結(jié)論的可靠性，發(fā)現(xiàn)納入的研究所包含的主要結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量基本為低或極低，表明系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)論與真實(shí)情況之間可能存在差異。研究的局限性及發(fā)表偏倚是降級(jí)最多的因素，其中方法設(shè)計(jì)上存在較大偏倚，主要體現(xiàn)在未充分或合理地實(shí)施隨機(jī)、盲法以及分配隱藏；發(fā)表偏倚上有較大風(fēng)險(xiǎn)，主要體現(xiàn)在研究數(shù)量較少，漏斗圖不對(duì)稱(chēng)。其次，雖然指標(biāo)多為直接證據(jù)，但能反應(yīng)最終療效的終末指標(biāo)很少，如心血管事件發(fā)生率、病死率等；發(fā)表偏倚主要體現(xiàn)在主要結(jié)果多為陽(yáng)性，陰性結(jié)果極少。此外，部分研究在異質(zhì)性和精確性方面也存在較大風(fēng)險(xiǎn)，主要體現(xiàn)在可信區(qū)間重疊過(guò)小或異質(zhì)性大（I2>50%），樣本量未滿足最優(yōu)信息樣本量（OIS）或可信區(qū)間過(guò)寬，可能是與文獻(xiàn)納排標(biāo)準(zhǔn)以及檢索方式不合理相關(guān)。

3.3 本研究局限性 本研究的局限性：1）GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)較主觀，且文章信息不全導(dǎo)致了降級(jí)的因素暴露較少；2）納入的SRs數(shù)量較少，且整體質(zhì)量不高。

3.4 對(duì)未來(lái)研究的啟示 對(duì)于原始研究，尚需要進(jìn)一步用循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)期的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，注意正確合理實(shí)施隨機(jī)、分配方案隱藏及盲法，并報(bào)告失訪情況等，以減少選擇性、實(shí)施性、測(cè)量性等各種偏倚，另外可完善報(bào)道測(cè)量指標(biāo)，將一段時(shí)間的病死率作為長(zhǎng)期隨訪的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行研究，進(jìn)一步提高證據(jù)質(zhì)量。而對(duì)于SRs則應(yīng)該更加嚴(yán)謹(jǐn)，嚴(yán)格按照要求提供前期設(shè)計(jì)方案，廣泛全面收集相關(guān)研究，利用評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的原則和方法，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量文獻(xiàn)，進(jìn)行恰當(dāng)?shù)亩ㄐ?、定量合成，恰?dāng)?shù)剡M(jìn)行結(jié)論推導(dǎo)，并評(píng)估發(fā)表偏倚、說(shuō)明相關(guān)利益沖突等。在撰寫(xiě)時(shí)，應(yīng)該根據(jù)PRISMA聲明對(duì)標(biāo)題、摘要、前言、方法、結(jié)果、討論和資金等進(jìn)行全面的描述，撰寫(xiě)符合要求的高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)評(píng)價(jià)其療效，以提供可靠臨床證據(jù)。

雖然麝香保心丸的組方用藥有其中醫(yī)理論基礎(chǔ)，臨床實(shí)踐也有一定的療效，根據(jù)本研究結(jié)果，麝香保心丸或麝香保心丸聯(lián)合常規(guī)治療較陽(yáng)性對(duì)照藥及常規(guī)治療，對(duì)冠心病心絞痛的療效及心電圖的改善等有效性更高。但是由于本研究尚存在一定的不足和局限性，該結(jié)論還有待于今后符合要求的更高質(zhì)量的原始研究及系統(tǒng)評(píng)價(jià)加以論證，以得到國(guó)際醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可，并為臨床醫(yī)生提供更準(zhǔn)確的證據(jù)。

本文利益沖突：無(wú)。