梁立新 王曉鵬 郭玉紅 劉清泉△

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是在嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷及燒傷等非心源性疾病過程中，肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷造成彌漫性肺間質(zhì)及肺泡水腫，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫［1］。既往研究認(rèn)為ALI是ARDS的早期階段。2012年的柏林定義取消ALI這一概念，規(guī)定PaO2/FiO2≤300 mm Hg為ARDS，并去掉其他附加指標(biāo)，同時(shí)根據(jù)氧合指標(biāo)將ARDS分為輕度、中度、重度［2］。過去幾十年，ARDS的治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，然而重癥ARDS的重癥監(jiān)護(hù)室病死率仍在40%～50%［3］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為ALI/ARDS有肺腸同病的臨床特征，其病機(jī)特點(diǎn)為正氣受損，氣機(jī)郁滯，臨床施治時(shí)應(yīng)行氣兼顧益氣，同時(shí)將通腑作為重要治法［4］。宣白承氣湯出自《溫病條辨·中焦篇》，該書云“喘促不寧，痰涎壅滯，右寸實(shí)大，肺氣不降者，宜宣白承氣湯主之”，全方由大黃、石膏、苦杏仁、瓜蔞皮4味藥組成，具有清肺定喘、瀉熱通便的功效。目前已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究表明，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合宣白承氣湯加減治療ARDS的臨床療效顯著。本研究通過對(duì)宣白承氣湯治療ARDS的臨床報(bào)道和數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，旨在為其臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

1）納入標(biāo)準(zhǔn)。（1）研究類型：宣白承氣湯（可加減）治療ALI/ARDS的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，語種限中文和英文。其中宣白承氣湯的“加減”是根據(jù)所納入研究的描述。（2）研究對(duì)象：ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1994年美國(guó)和歐洲標(biāo)準(zhǔn)［5］或2011年德國(guó)柏林歐洲重癥醫(yī)學(xué)年會(huì)上制定的ARDS“柏林標(biāo)準(zhǔn)”，年齡≥18歲，性別、種族等均不限。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組使用西醫(yī)常規(guī)療法（如抗感染、補(bǔ)液、有創(chuàng)機(jī)械通氣等）；試驗(yàn)組在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上加用宣白承氣湯（可加減）口服或鼻飼治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：含以下1個(gè)或1個(gè)以上療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括：臨床治療有效率；呼氣末正壓（PEEP）；氧合指數(shù)；機(jī)械通氣時(shí)間；死亡率。且要求原始數(shù)據(jù)，連續(xù)型變量應(yīng)提供平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差，二分類變量應(yīng)提供RR值及其95%可信區(qū)間（CI）。2）排除標(biāo)準(zhǔn)。研究對(duì)象為動(dòng)物或兒童的文獻(xiàn)；非臨床試驗(yàn)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、綜述性文獻(xiàn)等；無法獲取摘要和全文；未報(bào)道準(zhǔn)確數(shù)據(jù)的研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wang fang Data）、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、PubMed、Embase和Cochrane Library，查找公開發(fā)表及未發(fā)表的有關(guān)宣白承氣湯治療ARDS的文獻(xiàn)，并查找相關(guān)會(huì)議論文文獻(xiàn)。檢索策略如下，檢索字段：主題詞、關(guān)鍵詞、題名等。檢索詞：急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、ALI、ARDS、宣白承氣湯；外文檢索詞：Acute Lung Injury、Acute Respiratory Distress Syndrome、Xuanbai Chengqi decoction。檢索時(shí)間從建庫(kù)至2020年4月10日，語種限定為中文或英文。使用Endnote管理文獻(xiàn)。首先閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，依據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行初次篩選，閱讀全文進(jìn)行2次篩選。篩選過程由2名獨(dú)立研究人員分別進(jìn)行，意見不一致時(shí)通過討論解決。

1.3 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)提取

先將檢索結(jié)果以題錄形式導(dǎo)出后，導(dǎo)入EndNote建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并查重剔除重復(fù)文獻(xiàn)；再通過瀏覽題目、摘要和閱讀全文，結(jié)合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選；采用EXCEL表格對(duì)納入文獻(xiàn)的研究資料進(jìn)行提?。▋?nèi)容包括：基本信息、研究特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等）。文獻(xiàn)的檢索、篩選及提取均由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立完成，意見不一致時(shí)通過討論決定。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)（5.1.0版）中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具從隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏，對(duì)研究者、受試者施盲，數(shù)據(jù)處理是否由第三方完成，數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報(bào)道、其他偏倚等方面對(duì)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

從文獻(xiàn)中提取的數(shù)據(jù)均通過Revman5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)二分類變量選擇危險(xiǎn)比（RR）或比值比（OR）作為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)變量選擇均方差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)。對(duì)各效應(yīng)量的點(diǎn)估計(jì)值和95%可信區(qū)間進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法采用Q檢驗(yàn)，由I2分析獲取概率，通過I2值定量描述異質(zhì)性程度來評(píng)價(jià)異質(zhì)性的大小。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2<50%且P≥0.1）則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2≥50%且P<0.1）則對(duì)異質(zhì)性產(chǎn)生的原因進(jìn)行查找和探究，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)104篇，其中PubMed、Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)各1篇，中國(guó)知網(wǎng)32篇，維普數(shù)據(jù)庫(kù)20篇，萬方數(shù)據(jù)庫(kù)31篇，SinoMed 18篇。去除重復(fù)文獻(xiàn)62篇，閱讀題目摘要?jiǎng)h除24篇，閱讀全文刪除3篇，最終納入文獻(xiàn)15篇［6-20］。見圖1。納入的15篇隨機(jī)對(duì)照研究中，共包含1 042例患者。有5篇以死亡數(shù)（率）為結(jié)局指標(biāo)，共計(jì)87例患者；4篇以有效率為結(jié)局指標(biāo)，含217例患者；6篇以呼氣末正壓（PEEP）為結(jié)局指標(biāo)，9篇以氧合指數(shù)為結(jié)局指標(biāo)；4篇的結(jié)局指標(biāo)中包含了機(jī)械通氣時(shí)間；納入研究其他基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征

見表1。

表1 納入研究的基本特征表

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估

納入研究均提到“隨機(jī)”字樣，其中4項(xiàng)研究按隨機(jī)數(shù)字表法，1項(xiàng)研究按扔骰子法，1項(xiàng)研究按抽簽法，1項(xiàng)研究按SPSS transform模塊實(shí)施隨機(jī)法，其余未描述具體分組方法；納入研究均未說明是否采用分配隱藏、是否實(shí)施盲法；1項(xiàng)研究直接將死亡病例數(shù)據(jù)剔除，其余研究均未提及病例脫落及選擇性病例報(bào)道；納入研究均不清楚是否有其他偏倚。故納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，見圖2。

圖2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床治療有效率 見圖3。共4個(gè)研究［11，13，15，17］報(bào)告了宣白承氣湯治療組與對(duì)照組的死亡率，各研究異質(zhì)性?。≒=0.56，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示治療組的有效率高于對(duì)照組［OR=3.06，95%CI（1.79，5.22），P<0.05］，提示宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療ARDS的療效優(yōu)于單獨(dú)西醫(yī)常規(guī)治療。

圖3 臨床治療有效率森林圖

2.4.2 PEEP 見圖 4。共 6 個(gè)研究［8，10-11，13-14，16］報(bào)告了宣白承氣湯治療組與對(duì)照組的PEEP，各研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，但異質(zhì)性仍較大（P=0.03，I2=60%）。敏感性分析提示譚國(guó)柱［11］的報(bào)告存在明顯異質(zhì)性，與其他5篇文獻(xiàn)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，此研究采用的通氣模式為SIMV（同步間歇指令通氣-容量控制）+PS（壓力支持），與其他研究不同。對(duì)其余5篇文章分析，各研究異質(zhì)性較小（P=0.25，I2=26%），采用固定應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果提示治療組呼氣末正壓明顯低于對(duì)照組［MD=-3.92，95%CI（-4.16，-3.68），P<0.05］。

圖4 呼氣末正壓森林圖

2.4.3 氧合指數(shù) 見圖5～圖6。共9個(gè)研究報(bào)告了宣白承氣湯治療組與對(duì)照組的氧合指數(shù)，各研究存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，但異質(zhì)性仍較大（P<0.01，I2=84%）。為尋找異質(zhì)性來源，對(duì)上述研究進(jìn)行敏感性分析，異質(zhì)性無明顯變化。對(duì)上述文獻(xiàn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)各個(gè)研究入組患者病情輕重程度不一致，根據(jù)入組患者基線水平將上述研究分為輕中度ARDS亞組和重度ARDS亞組，異質(zhì)性明顯降低，分別為I2=30%、I2=0%。采用固定應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果提示治療組氧合指數(shù)明顯高于對(duì)照組，其中輕中度ARDS亞組［MD=26.94，95%CI（23.7，30.19），P<0.05］；重度ARDS亞組［MD=19.07，95%CI（16.92，21.21），P<0.05］。

圖5 氧合指數(shù)森林圖

圖6 氧合指數(shù)亞組分析森林圖

2.4.4 機(jī)械通氣時(shí)間 見圖7。共 4 個(gè)研究［8，10，12，16］報(bào)告了宣白承氣湯治療組與對(duì)照組的機(jī)械通氣時(shí)間，各研究異質(zhì)性?。≒=0.54，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示治療組的機(jī)械通氣時(shí)間明顯短于對(duì)照組［MD=-78.84，95%CI（-87.4，-70.27），P<0.05］，提示宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可縮短ARDS患者的機(jī)械通氣時(shí)間。

圖7 機(jī)械通氣時(shí)間森林圖

2.4.5 死亡率 見圖 8。共 5 個(gè)研究［8，12，14，19-20］報(bào)告了宣白承氣湯治療組與對(duì)照組的死亡率，各研究異質(zhì)性?。≒=0.71，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果顯示治療組的死亡率低于對(duì)照組［RR=0.57，95%CI（0.40，0.83），P=0.003］，表明在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用宣白承氣湯治療能夠降低ARDS患者的死亡率。

圖8 死亡率森林圖

2.4.6 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 見圖9。對(duì)以氧合指數(shù)為結(jié)局指標(biāo)的9篇文獻(xiàn)［6-7，9，12，16-20］進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)，有5項(xiàng)研究位于“漏斗”外，提示研究可能存在異質(zhì)性?！奥┒穲D”顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。

圖9 氧合指數(shù)漏斗圖

3 討論

ARDS是臨床常見的危重癥，主要繼發(fā)于嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、休克等多種非心源性疾病。目前認(rèn)為ARDS的發(fā)病機(jī)制主要包括“免疫失衡機(jī)制”“上皮和內(nèi)皮細(xì)胞損傷機(jī)制”。機(jī)體對(duì)外界損傷表現(xiàn)出過度免疫應(yīng)答，釋放腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6和白細(xì)胞介素-8等多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子將中性粒細(xì)胞募集到肺部，釋放出多種毒性介質(zhì)，損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞，使其通透性增加，大量液體滲出，肺泡-毛細(xì)血管屏障功能障礙；同時(shí)，肺泡表面活性物質(zhì)減少，肺泡塌陷［21］。上述改變導(dǎo)致ARDS患者出現(xiàn)“氣體機(jī)交換受損、肺順應(yīng)性下降、肺動(dòng)脈高壓”等病理生理學(xué)改變。

ARDS患者臨床上常表現(xiàn)為氣急喘促、發(fā)紺便結(jié)、舌絳、脈滑數(shù)等癥狀。中醫(yī)學(xué)理論將其歸納于“暴喘”“結(jié)胸”“腑實(shí)”等范疇［22］，具有明顯的肺腸相關(guān)性。劉清泉教授認(rèn)為，膿毒癥急性肺損傷的核心病機(jī)是氣虛、陽傷、陰損，導(dǎo)致瘀毒損絡(luò)，肺失宣降。臨床中推薦應(yīng)用宣白承氣湯瀉肺、宣降肺氣，同時(shí)注意顧護(hù)正氣、回陽固脫［23］。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為“肺與大腸相表里”，宣白承氣湯上可清肅肺氣，下可行氣導(dǎo)滯，肺腸同治?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，宣白承氣湯可使腸源性膿毒癥大鼠的炎癥介質(zhì)釋放減少，減輕大鼠的炎癥反應(yīng)［24］。

本研究的不足之處在于：納入人群的年齡、病程、基礎(chǔ)疾病不一致，上述因素可能影響Meta分析的結(jié)果；多數(shù)研究在隨機(jī)序列生成時(shí)只描述了“隨機(jī)分組”，并未具體說明；對(duì)失訪偏倚問題未提及，不利于統(tǒng)計(jì)疾病真實(shí)的治療效果，且說服性較低，無法獲取納入研究的病例原始數(shù)據(jù)；納入研究的安全性大多未評(píng)價(jià)，可能使得臨床應(yīng)用受限。我們不能排除治療組與對(duì)照組之間療效的明顯差異可能與試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量較低有關(guān)。建議今后在中藥復(fù)方臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)規(guī)范報(bào)告的基礎(chǔ)上，開展更多設(shè)計(jì)科學(xué)、實(shí)施規(guī)范、報(bào)告完整的高質(zhì)量RCT研究，從而為宣白承氣湯治療ARDS的臨床療效評(píng)價(jià)提供更有力的證據(jù)。

綜上，根據(jù)目前的研究證據(jù)和本Meta分析結(jié)果表明，宣白承氣湯治療ARDS療效確切，與單純西醫(yī)常規(guī)治療相比，加用宣白承氣湯治療ARDS可降低患者死亡率［RR=0.57，95%CI（0.40，0.83），P=0.003］、呼氣末正壓［MD=-3.92，95%CI（-4.16，-3.68），P<0.05］及縮短機(jī)械通氣時(shí)間［MD=-78.84，95%CI（-87.4，-70.27），P<0.05）；同時(shí)可提高患者的臨床治療有效率［OR=3.06，95%CI（1.79，5.22），P<0.05］及氧合指數(shù)：輕中度ARDS 亞 組［MD=26.94，95%CI（23.7，30.19），P<0.05］、重度 ARDS亞組［MD=19.07，95%CI（16.92，21.21），P<0.05］。因納入的研究質(zhì)量普遍偏低，導(dǎo)致Meta分析結(jié)果的可信度受限。若要系統(tǒng)評(píng)價(jià)其有效性及安全性，仍需要設(shè)計(jì)大樣本、高質(zhì)量、多中心的RCT加以驗(yàn)證。