溫婷 劉鄭生

口服不可逆表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)阿法替尼治療晚期EGFR突變陽性非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)的療效優(yōu)于一線化療[1]。Lux-Lung實驗證明了阿法替尼治療明顯改善了NSCLC患者的無進展生存期、總生存期、生活質(zhì)量和癥狀[2]。臨床試驗中其有效率高達50%以上[3]。然而，與第一代EGFR-TKIs相比，嚴重不良事件的發(fā)生率更高，如腹瀉、皮疹、甲溝炎和口炎[4]。對EGFR陽性的NSCLC患者，通過減少阿法替尼的劑量，來適當降低的不良反應是非常重要的。Lux-Lung 6系列實驗證明，較低體表面積和體力狀況評分的患者可能更需要減少初始劑量[5]。因此，本研究對我院阿法替尼治療EGFR陽性的NSCLC患者不同劑量的療效進行了回顧性和觀察性研究。

資料與方法

一、研究對象

本研究回顧性分了2016年1月至2018年1月在寶雞市人民醫(yī)院首次使用阿法替尼治療的晚期非小細胞肺癌患者的資料，由于該研究為回顧性研究，無需寶雞市人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。其中觀察組26例，男性16例，占比61.5%，女性10例，占比38.5%，年齡51～72歲，平均65.3± 17.2歲，按2019年國際抗癌聯(lián)盟第8版TNM分期[6]，ⅢB期18例，占比69.2%，Ⅳ期8例，占比30.8%。對照組28例，男性20例，占比71.4%，女性8例，占比28.6%。年齡55～68歲，平均61.3± 12.6歲，ⅢB期21例，占比75.0%，Ⅳ期7例，占比25.0%。

二、治療方案

阿法替尼每次口服30 mg或40 mg，每天口服一次，一直治療直至疾病進展或不良反應無法忍受。初始劑量、減少量(或暫時中斷)和終止等決定由主治醫(yī)師確定。如果一線阿法替尼治療顯示疾病進展，則允許患者進行所需的任何后續(xù)治療，包括繼續(xù)阿法替尼治療、更換其他方案或不再進行任何治療。

三、觀察與評價指標

組織學診斷和NSCLC分期依據(jù)第7版世界衛(wèi)生組織分類，體力狀況評分根據(jù)東方合作腫瘤組織的分類進行評估[7]。計算客觀緩解率(objective response rates，ORRs)和疾病控制率(disease control rates，DCRs)。其中ORRs=完全緩解率+部分緩解率。DCRs=完全緩解率+部分緩解率+疾病穩(wěn)定率。與阿法替尼治療相關(guān)的毒性根據(jù)第4版不良事件的常用術(shù)語標準進行分級[8]。無病進展生存時間(median progression-free survival，PFS)是指從開始服用阿法替尼到出現(xiàn)疾病進展的時間?？偵鏁r間(overall survival，OS)定義為從開始服用阿法替尼到患者死亡或隨訪結(jié)束的時間。

四、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、研究人群基線臨床特征比較結(jié)果

包括54例EGFR突變陽性的NSCLC患者。兩組患者基線臨床特征(見表1)。兩組患者在年齡，性別，體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)，體能分級，體表面積，肺癌TNM分期，吸煙史，突變類型方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者的基線臨床特征比較

二、治療近期療效及藥物減量或停藥結(jié)果

小劑量阿法替尼組患者3個月完全緩解例數(shù)為4例，部分緩解例數(shù)為16例，疾病穩(wěn)定例數(shù)為3例，疾病進展3例，ORRs為76.9%，DCRs為88.5%，因2級不良反應減少劑量患者2例，需要減少劑量的2例患者均為腹瀉，最終劑量20 mg/d，無停藥病例。常規(guī)阿法替尼組患者3個月完全緩解例數(shù)為5例，部分緩解例數(shù)為15例，疾病穩(wěn)定例數(shù)為5例，疾病進展3例，ORRs為71.4%，DCRs為89.3%，因不良反應減少劑量患者10例，均為2級不良反應，其中7例減少為30 mg/d，3例減少為20 mg/d，10例減少劑量患者中腹瀉6例，皮疹/疼痛4例，停藥6例，均為3～4級不良反應，其中腹瀉3例，口炎2例，甲溝炎1例。兩組患者的近期療效比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表2)。而小劑量阿法替尼組減少劑量及停藥比率低于常規(guī)阿法替尼組，差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表3)。

表2 兩組患者近期療效結(jié)果比較[n(%)]

表3 兩組患者藥物劑量減少及停藥結(jié)果比較[n(%)]

三、治療遠期療效結(jié)果

遠期療效比較，小劑量阿法替尼組中位PFS為14.6月(95%CI: 8.1～21.1)，隨訪時中位OS尚未達到，估計24個月OS率為68.3%。常規(guī)劑量阿法替尼組中位PFS為15.5個月(95%CI:11.7～19.3)，隨訪時中位OS尚未達到，估計24個月OS率為72.8%。PFS曲線(如圖1)所示，兩組患者的PFS比較，差異無統(tǒng)計學意義兩組患者的估計OS比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

圖1 兩組患者PFS的Kaplan-Meier曲線

四、毒性反應的比較

小劑量組患者應用阿法替尼治療后，出現(xiàn)的毒性反應包括腹瀉13例，皮疹/疼痛17例、甲溝炎14例和口炎13例，惡心4例，肝功能損害3例。無3級以上毒性反應。常規(guī)組患者應用阿法替尼治療后，出現(xiàn)的毒性反應包括腹瀉23例，皮疹/疼痛19例、甲溝炎16例和口炎15例，惡心3例，肝功能損害2例。3級以上毒性反應6例，其中3級腹瀉2例，4級腹瀉1例，3級口炎2例，4級甲溝炎1例。小劑量組腹瀉發(fā)生率明顯低于常規(guī)劑量組，差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組患者其他毒性反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組患者毒性反應發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

本研究是一項關(guān)于阿法替尼治療EGFR突變陽性晚期NSCLC的回顧性隊列研究，本研究總結(jié)了通過減少阿法替尼的初始劑量，可降低和減少患者的不良反應，減少中途減輕及停藥的發(fā)生，且對阿法替尼的短期及長期療效無明顯影響。阿法替尼初始劑量為30 mg小劑量組患者的ORRs為76.9%，DCRs為88.5%，中位PFS為14.6月，與阿法替尼初始劑量40 mg的常規(guī)劑量組比較(ORRs為71.4%，DCRs為89.3%，中位PFS為15.5月)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。我們發(fā)現(xiàn)，常規(guī)劑量組的不良反應發(fā)生率明顯高于小劑量組，包括腹瀉、皮疹、疼痛、口炎和甲溝炎。

在療效方面，本研究中小劑量組位PFS為14.6個月，與LUX- Lung 3系列及LUX-Lung 6系列和LUX-Lung 7系列，前瞻性隨機研究(分別為11.1、11.0和11.0個月)中的PFS比較，甚至優(yōu)于以上幾項前瞻性研究[9]。在我們的回顧性研究中，小劑量組ORRs為76.9%，略高于LUX-Lung 3、LUX-Lung 6和LUX-Lung 7系列前瞻性隨機研究(分別為69%、66.9%和70%)。本研究中小劑量組ORRs為DCRs為88.5%，略高于LUX-Lung 3、LUX-Lung 6和LUX-Lung 7系列前瞻性隨機研究(分別為76%、75%和79%)[10]。在RealGiDo的研究中，31.1%的患者接受的阿法替尼起始劑量<40 mg，該研究評估了阿法替尼劑量調(diào)整對真實環(huán)境下療效和安全性的影響[5]。在臺灣的一項實際隊列研究中，40 mg組和<40 mg組的PFS中位數(shù)沒有顯著差異(分別為12.0和11.0個月)[11]。一項回顧性研究分析40 mg與劑量減少至<40 mg阿法替尼的療效，兩組治療失敗的中位時間(分別為405天與472天，P=0.2271)，差異無統(tǒng)計學意義[12]。在我們的研究中，<40 mg組和40 mg組的PFS中位數(shù)差異亦無統(tǒng)計學意義，這些結(jié)果表明無論患者是否減少劑量，阿法替尼的療效是一致的。因此，盡管我們的分析是回顧性的，并且沒有對療效標準進行中心回顧，但我們的結(jié)果表明減少阿法替尼的初始劑量對EGFR陽性的NSCLC在臨床上是有效，并且安全的。

小劑量組患者有3例疾病進展患者，PFS分別為4.8、5.7和8.8個月。常規(guī)劑量組也同樣有3例疾病進展患者，PFS分別為3.7、6.1和5.9個月，兩組之間比較，進展期比例差異無統(tǒng)計學意義。臺灣的研究認為，應用阿法替尼患者的體表面積及體能分級與藥物減量或/和停藥相關(guān)[11]，本研究中兩組患者用藥前的體表面積和體能分級比較無統(tǒng)計學意義，而停藥和減量之間存在明顯差異，差異存在統(tǒng)計學意義，說明可能對于國內(nèi)患者來說體表面積和體能分級并非是阿法替尼減量或/和停藥的危險因素。那么該結(jié)果可能指導我們進一步研究阿法替尼疾病進展的患者的后續(xù)處理，只要阿法替尼起始小劑量無毒性反應，仍可以將繼續(xù)應用并增加阿法替尼的劑量，作為疾病進展患者的二線治療方案。

小劑量組中有2例患者由30 mg/d減量至20 mg/d，減量原因為2級不良反應腹瀉。常規(guī)劑量組10例患者藥物減量，減量的原因為出現(xiàn) 2級不良反應，其中7例減少為30 mg/d，3例減少為20 mg/d，還有6例停藥，減量及停藥的主要原因仍為腹瀉、皮疹、疼痛、口炎和甲溝炎等不良反應。這些不良反應主要發(fā)生在阿法替尼用藥的三月內(nèi)，由于無其他可疑藥物，故被認為是阿法替尼所致的毒性反應。雖然沒有對老年人EGFR陽性NSCLC患者進行前瞻性分析，但多數(shù)研究數(shù)據(jù)表明一線阿法替尼在老年患者中也是有效的，但老年人各器官功能的減退，常常需要減量藥物治療，因此該回顧性研究中并非在已知小劑量阿法替尼可保證短期及長期療效的基礎(chǔ)上應用，而是多由于藥物的安全性考慮，主治醫(yī)生選擇對老年患者及肝腎功能差的患者應用小劑量阿法替尼治療，但通過本回顧性研究卻得到了令人振奮的結(jié)果。

本研究中常規(guī)劑量組患者的毒性反應發(fā)生率，如腹瀉、皮疹/疼痛、甲溝炎和口炎，與LUX-Lung 3, 6, 7和8系列試驗中的報道結(jié)果相似[13]。但小劑量組則明顯低于常規(guī)劑量組。在我們的研究中，由于2級以上的毒性反應而停用阿法替尼的概率很高。在臨床試驗的薈萃分析中，阿法替尼引起腹瀉的風險(91.7%)顯著高于厄洛替尼(42.4%)或吉非替尼(44.4%)[14]。與既往研究一致的是，本研究中腹瀉是最常見和最顯著導致減量或停藥的事件，常規(guī)劑量組中停用阿法替尼的6例患者中，3例是由于嚴重腹瀉造成的，小劑量組患者僅2例患者出現(xiàn)腹瀉，導致藥物減量，減量后腹瀉明顯緩解。在7個臨床試驗的匯總分析中，低體重(<45 kg)、女性、年齡較大(>60歲)和腹瀉作為不良反應分級(>3級)被認為是腹瀉的主要獨立危險因素[15]。而本研究中減少初始劑量也被證明可降低腹瀉發(fā)生率，與常規(guī)組比較，差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。該結(jié)果表明，初始劑量也許也可作為治療期間腹瀉的預測標志物。

這項研究有幾個局限性。首先，這個研究是回顧性的，因此無法進行良好的選擇，無法進行干預性分析進而確定國內(nèi)NSCLC患者阿法替尼耐受性指導劑量。第二，未做減量用藥及停藥事件發(fā)生與不良反應發(fā)生及不良反應級別的相關(guān)性進行分析。第三，隨訪時中位OS尚未達到，只能通過估計24個月OS，來對兩組患者進行對比，無法進行精確的log-rank檢驗。

總之，本研究中一線阿法替尼治療NSCLC結(jié)果顯示，減少阿法替尼初始劑量的療效和耐受性與其他臨床研究中報道的相似。減少一線阿法替尼治療EGFR突變陽性NSCLC的初始劑量是一種可行的治療策略，初始劑量設(shè)定和劑量減少可能應根據(jù)國人的實際情況考慮，適當降低，但仍需前瞻性，大樣本，多中心實驗來進一步證實該結(jié)果。