畢瑩瑩，邢 峰，程忠平

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海 200072)

卵巢癌肉瘤又稱惡性中胚葉混合瘤、苗勒瘤，是卵巢惡性腫瘤中一種罕見(jiàn)的組織學(xué)類型，其發(fā)生率在卵巢惡性腫瘤中占比約1%[1]，其組成成分包括惡性上皮成分及肉瘤成分。卵巢癌肉瘤較其他卵巢惡性腫瘤而言，侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展快，大多數(shù)腫瘤在診斷時(shí)已侵襲至卵巢以外，因此預(yù)后不佳，目前尚沒(méi)有統(tǒng)一、有效的臨床治療方案。由于這類腫瘤的罕見(jiàn)性，目前對(duì)于疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程、各組分的來(lái)源及患者預(yù)后結(jié)果等了解有限。本文將報(bào)道1例包括3種組分的極其罕見(jiàn)的癌肉瘤病例(癌成分為低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌50%；肉瘤成分以高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤為主40%，局部含有橫紋肌肉瘤成分10%)。并對(duì)國(guó)內(nèi)外有關(guān)此類卵巢腫瘤各組分分化起源相關(guān)的文獻(xiàn)進(jìn)行回顧復(fù)習(xí)，后續(xù)擬對(duì)保存的組織標(biāo)本進(jìn)行以顯微切割為技術(shù)基礎(chǔ)的基因測(cè)序，以期探討總結(jié)卵巢癌肉瘤各組成成分的起源情況。這一病例意義重大，類似病例的記錄必須保存，供今后參考，以進(jìn)一步了解該組織學(xué)類型的卵巢腫瘤。

1 資料與方法

1.1 基本情況

患者，女，61歲，因“頭暈2個(gè)月伴頸部不適”于2018年7月6日收入同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院中醫(yī)科診治，入院后完善檢查，意外發(fā)現(xiàn)盆腔實(shí)性腫塊，轉(zhuǎn)入婦科進(jìn)行進(jìn)一步診治?；颊呒韧陆?jīng)規(guī)律，現(xiàn)已絕經(jīng)9年，無(wú)絕經(jīng)后異常陰道流血流液，否認(rèn)既往有卵巢腫瘤病史，否認(rèn)近期體重下降，否認(rèn)家族婦科腫瘤病史。血清腫瘤指標(biāo):CA125為147.5U/mL，HE-4為324.8pmol/L。婦科查體：外陰(-)，陰道暢，宮頸光，子宮萎縮。左側(cè)附件區(qū)可捫及腫塊，約7cm，質(zhì)硬，活動(dòng)度較差。右附件區(qū)未觸及明顯異常。2018年7月12日盆腔增強(qiáng)MRI示：子宮直腸窩內(nèi)見(jiàn)約7.9cm×7.1cm×6.7cm的異常信號(hào)灶，增強(qiáng)后呈明顯不均勻強(qiáng)化，見(jiàn)圖1。右側(cè)子宮角前側(cè)見(jiàn)約3.5cm的類似信號(hào)及異常強(qiáng)化灶。子宮大小、形態(tài)未見(jiàn)明顯異常。提示盆腔內(nèi)多發(fā)占位。盆腔較多積液?；颊咝g(shù)前胃鏡、結(jié)腸鏡檢查正常。

圖1 術(shù)前盆腔增強(qiáng)MRI圖像Fig.1 Preoperative enhanced MRI of pelvisA:矢狀位T2加權(quán)平掃；B:矢狀位增強(qiáng)早期；C:橫斷面T2加權(quán)平掃

1.2 治療及預(yù)后

排除手術(shù)禁忌后，患者2018年7月17日全身麻醉下行腹腔鏡檢查見(jiàn)：子宮前位，萎縮，表面光滑。左側(cè)卵巢囊性增大，大小約8cm，表明凹凸不平，見(jiàn)菜花樣組織；右卵巢表面見(jiàn)一約5cm菜花樣組織。雙側(cè)輸卵管外觀未見(jiàn)明顯異常。腫塊與周圍組織無(wú)粘連。雙側(cè)輸卵管外觀未見(jiàn)明顯異常。盆腔見(jiàn)淡黃色腹水約500mL。大網(wǎng)膜、腸壁，盆腹腔腹膜，肝胃未見(jiàn)異常病灶。

術(shù)中快速冰凍病理提示右卵巢組織惡性腫瘤，類型待酶聯(lián)免疫法測(cè)定，故予以行卵巢癌分期手術(shù)(全子宮、雙側(cè)卵巢-輸卵管切除+大網(wǎng)膜切除+盆腔淋巴結(jié)切除+腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣術(shù))。術(shù)中順鉑100mg腹腔內(nèi)化療。患者術(shù)后石蠟病理報(bào)告明確診斷后，予追加紫杉醇180mg靜脈化療，化療后患者一般情況可，無(wú)明顯化療后不適，傷口愈合可。

患者出院診斷為卵巢癌肉瘤，手術(shù)-病理分期為IIA期。術(shù)后行輔助化療2次TP方案化療(紫杉醇+順鉑)+4次TC方案化療(紫杉醇+卡鉑)。化療第6個(gè)周期結(jié)束后患者出現(xiàn)不完全腸梗阻癥狀，入院予以對(duì)癥支持治療后緩解。化療療程結(jié)束后，血清腫瘤指標(biāo)HE-4由術(shù)前324.8pmol/L降至68.17pmol/L；CA125由術(shù)前147.5U/mL降至8.18U/mL。隨訪至2020年4月，未發(fā)現(xiàn)其他明顯異常，隨診檢查影像學(xué)及血清腫瘤指標(biāo)均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象。

1.3 組織病理

術(shù)后組織病理(全子宮+雙側(cè)附件切除標(biāo)本)如下。(1) 老年性子宮內(nèi)膜；(2) 慢性宮頸炎伴鱗狀上皮輕度異型增生；(3) 右側(cè)輸卵管：子宮內(nèi)膜樣腺癌，伴部分鱗狀細(xì)胞分化；(4) 右側(cè)卵巢、左側(cè)輸卵管、左側(cè)卵巢：癌肉瘤，符合惡性中胚葉混合瘤。癌成分為低分化子宮內(nèi)膜樣腺癌伴鱗狀細(xì)胞分化(50%)；肉瘤成分以高級(jí)別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤為主(40%)，局部含有橫紋肌肉瘤成分(10%)；(5) 雙 側(cè)宮旁組織，未見(jiàn)明確的腫瘤累及；(6) 大網(wǎng)膜未見(jiàn)腫瘤。(腹主動(dòng)脈旁)淋巴結(jié)2枚、(左盆腔)淋巴結(jié)8枚和(右盆腔)淋巴結(jié)7枚均未見(jiàn)腫瘤。

免疫組化結(jié)果：癌成分ck-p(+)，ck7(+)，p63(+)，ck5/6(+)，ki67(70%+)；肉瘤成分vimentin(+)，myod1部分(+)，myogenin部分(+)，desmin部分(+)，S-100(-)，ki67(35%+)。

低倍至高倍鏡下癌和肉瘤組織病理切片見(jiàn)圖2。

圖2 組織病理切片下腺癌和肉瘤成分(H-E染色)Fig.2 Component of adenocarinoma subsarcoma in histopathological section (H-E staining)

2 討 論

2.1 癌肉瘤兩相成分

卵巢癌肉瘤是一種罕見(jiàn)的，侵襲性強(qiáng)的兩相腫瘤，從組織學(xué)上看其組分包括癌成分和肉瘤成分。該組織學(xué)類型在卵巢惡性腫瘤中比例不到2%[2]。癌性成分類型包括子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌、透明細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌、黏液性癌及未分化癌等。根據(jù)是否存在那些常存在于原位腫瘤中的異源性組織成分，肉瘤成分分為同源性的(即具有Müller病理)，和異源的(即軟骨肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤或脂肪肉瘤等)[3-4]。在免疫組織化學(xué)檢測(cè)中，抗細(xì)胞角蛋白單克隆抗體和抗上皮膜抗原用于上皮癌性成分的檢測(cè)。波形蛋白單克隆抗體、CD 10、平滑肌肌動(dòng)蛋白、肌間線蛋白和肌紅蛋白可用于間充質(zhì)成分的檢測(cè)。S100蛋白多克隆抗體可用于檢測(cè)腫瘤內(nèi)軟骨樣組織或脂肪組織的分化[5]。既往有研究表明，女性生殖系統(tǒng)癌肉瘤當(dāng)中的肉瘤成分，特別是異源性肉瘤成分的存在，與不良預(yù)后有關(guān)[6-7]。相反，另有研究表明，漿液性癌、透明細(xì)胞癌這些癌性成分預(yù)示著預(yù)后不佳[8-9]?？偟膩?lái)說(shuō)，組織學(xué)成分是否影響癌肉瘤的預(yù)后尚存在許多爭(zhēng)論，需日后更多病例的隨訪研究。

2.2 卵巢癌肉瘤與卵巢上皮性腫瘤

卵巢癌肉瘤的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及血清學(xué)指標(biāo)是非特異性的，與其他類型的卵巢惡性腫瘤幾乎無(wú)法區(qū)分，因此術(shù)前診斷相當(dāng)困難。卵巢癌肉瘤多見(jiàn)于絕經(jīng)后老年婦女，有研究指出，與上皮性卵巢癌比較，卵巢癌肉瘤患者平均年齡偏大[10]。卵巢癌肉瘤與一般卵巢上皮性惡性腫瘤在早期癥狀及體征上無(wú)特異性差別，手術(shù)-病理分期 Ⅲ、Ⅳ期可表現(xiàn)出腹痛、腹脹和胃腸道癥狀，盆腔腫塊等，明確診斷有賴于術(shù)后組織病理。卵巢癌肉瘤的影像學(xué)表現(xiàn)是非特異性的，大體表現(xiàn)為盆腔腫物，與其他類型的卵巢上皮腫瘤幾乎無(wú)法區(qū)分。CA-125等腫瘤標(biāo)志物在某些病例中可能并沒(méi)有升高。即使是腹水細(xì)胞學(xué)分析也不一定能發(fā)現(xiàn)惡性成分。在Menon等[11]的一項(xiàng)研究中，12例卵巢癌肉瘤中有9例術(shù)前CA-125升高。在該病例中，CA-125水平為147.50U/mL，并沒(méi)有顯著升高。據(jù)報(bào)道，與上皮性卵巢惡性腫瘤相比，早期診斷的卵巢癌肉瘤中血清腫瘤指標(biāo)CA125水平正常的比例較高。但CA-125對(duì)預(yù)后的評(píng)估并無(wú)重要意義[12]。

2.3 分化起源理論解釋

卵巢癌肉瘤的發(fā)病機(jī)制一直是一個(gè)具有爭(zhēng)論的話題。目前主要有3種理論來(lái)解釋該類腫瘤的兩相現(xiàn)象，見(jiàn)圖3。(1) 碰撞理論認(rèn)為，上皮癌和肉瘤這兩種成分是獨(dú)立進(jìn)化繼而相互碰撞的，表明癌和肉瘤是兩個(gè)獨(dú)立的腫瘤，即雙克隆性。(2) 聯(lián)合理論認(rèn)為共同的干細(xì)胞前體分化為癌和肉瘤，即這兩種成分均來(lái)源于腫瘤演化早期發(fā)生分化的單個(gè)干細(xì)胞。(3) 轉(zhuǎn)化理論認(rèn)為肉瘤細(xì)胞由腫瘤演化過(guò)程中的癌成分分化而來(lái)，或原始干細(xì)胞分化為一種細(xì)胞類型，進(jìn)而分化為第二種細(xì)胞類型[13]。

圖3 婦科癌肉瘤兩相成分的起源假說(shuō)[14]Fig.3 Origin hypothesis of two-phase components in gynecological carcinosarcoma[14]

Zhao等[15]采用全外顯子序列分析了68例子宮和卵巢癌肉瘤的基因突變情況，進(jìn)行了多區(qū)域的全外顯子測(cè)序，分析了來(lái)自6個(gè)腫瘤的癌和肉瘤樣本，以探究他們的進(jìn)化史。結(jié)果表明，癌性和肉瘤性成分來(lái)源于具有典型癌基因突變的共同前驅(qū)物。支持癌和肉瘤這兩種成分有共同遺傳來(lái)源，即聯(lián)合理論。如果聯(lián)合理論是正確的，那么這些驅(qū)動(dòng)突變很可能存在于分化為癌性和肉瘤性成分的早期干細(xì)胞中，表明靶向治療可能在癌肉瘤的兩種成分中都顯示出療效。轉(zhuǎn)換理論在2例卵巢漿液性上皮癌復(fù)發(fā)為卵巢癌肉瘤的研究中得到證實(shí)[16]。許多在婦科生殖系統(tǒng)癌肉瘤中發(fā)現(xiàn)的驅(qū)動(dòng)突變?cè)谧訉m或卵巢癌中表達(dá)過(guò)，這也支持轉(zhuǎn)化理論，即肉瘤成分在進(jìn)化過(guò)程中來(lái)源于癌成分。近期的研究中轉(zhuǎn)錄組學(xué)和DNA甲基化分析證實(shí)了上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化是肉瘤分化的機(jī)制之一，為癌肉瘤的治療提供了可能性，同時(shí)也為理解其發(fā)展的分子組織形成機(jī)制提供了線索[17]。確定一種注定要發(fā)生轉(zhuǎn)化的腫瘤的分子決定因素，可能有助于早期診斷癌肉瘤，并有助于更好地針對(duì)這些更具侵襲性的腫瘤進(jìn)行治療。Gotoh等[17]對(duì)癌肉瘤樣本進(jìn)行基因分型和外顯子測(cè)序，重點(diǎn)研究了596個(gè)基因。這些被檢測(cè)的樣本取自癌與肉瘤成分相鄰接的組織，通過(guò)激光捕獲顯微解剖進(jìn)行了離散捕獲。檢測(cè)的結(jié)果證實(shí)了先前的發(fā)現(xiàn)[15,18]，即癌成分和肉瘤成分在很大程度上具有相同的的驅(qū)動(dòng)突變，這支持癌肉瘤成分組織分化的聯(lián)合理論或轉(zhuǎn)化理論即單克隆性，而不是碰撞理論。然而，關(guān)于組織分化起源假說(shuō)傾向于聯(lián)合理論還是轉(zhuǎn)化理論仍舊存在爭(zhēng)論。

2.4 治療現(xiàn)狀及展望

癌肉瘤的分期是評(píng)估預(yù)后最重要的標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橥ǔＴ谠\斷時(shí)已處于晚期，大多數(shù)預(yù)后極差。一項(xiàng)包括1763名癌肉瘤患者的研究顯示，Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率為65.2%，Ⅲ期患者5年生存率為18.2%，Ⅳ期患者5年生存率僅11.2%[19]。該例患者分期為ⅡA，現(xiàn)預(yù)后情況可，需進(jìn)一步隨訪。

既往報(bào)道的卵巢癌肉瘤病例系列認(rèn)為，最大限度的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)與無(wú)進(jìn)展生存期和整體生存質(zhì)量相關(guān)，完全的癌細(xì)胞減滅應(yīng)作為手術(shù)治療的目標(biāo)[13]。完成分期手術(shù)后，Ⅰ～Ⅳ期患者都應(yīng)進(jìn)行術(shù)后輔助化療，化療方案與上皮性卵巢癌相同，鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合阿霉素、異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、紫杉醇等用藥。Rauh-Hain等[20]對(duì)50例術(shù)后使用卡鉑聯(lián)合紫杉醇化療的卵巢癌肉瘤患者化療療效進(jìn)行評(píng)估，化療總有效率為62%。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案被推薦為最有效的方案。該病例使用鉑類聯(lián)合紫杉醇化療，術(shù)后將近2年，預(yù)后情況可，未見(jiàn)復(fù)發(fā)跡象，將繼續(xù)隨訪。

另外，生物“靶向”療法在許多癌癥治療方面已得到應(yīng)用，如果在卵巢癌肉瘤這類腫瘤中找到合適的靶點(diǎn)，那么未來(lái)對(duì)卵巢癌肉瘤的治療將有更好的前景。表皮生長(zhǎng)因子受體在30%卵巢癌肉瘤中過(guò)度表達(dá)，是西妥昔單抗等藥物的分子治療靶點(diǎn)[21]。C-kit在16%～25%的卵巢癌肉瘤中過(guò)度表達(dá)，是咪替尼的治療靶點(diǎn)，COX-2在部分病例中過(guò)度表達(dá)，COX-2抑制劑或許可以用于癌肉瘤的靶向治療。Her-2在40%～56%卵巢癌肉瘤中過(guò)度表達(dá)，是曲妥珠單抗的治療靶點(diǎn)[22-23]。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子在在卵巢上皮性腫瘤中表達(dá)增高，在44%卵巢癌肉瘤病例中表達(dá)，是貝伐珠單抗的分子治療靶點(diǎn)[24-25]。然而在評(píng)估分子靶向治療的作用的臨床試驗(yàn)中，這類疾病的罕見(jiàn)性是主要障礙，進(jìn)一步的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，或設(shè)計(jì)良好的非隨機(jī)研究是必要的。

由于病例的罕見(jiàn)性，目前的研究多停留在病例系列，更多的病例積累，對(duì)病理確診的病例標(biāo)本進(jìn)行基因測(cè)序，探究卵巢癌肉瘤各組分的分化起源，可最終為卵巢癌肉瘤的治療提供更多的依據(jù)。對(duì)基因和分子信號(hào)通路的研究可能會(huì)提高對(duì)這種腫瘤亞型的認(rèn)識(shí)，并有助于確定最有效的輔助化療方案[26]。

2.5 小結(jié)

該病例初步表明全面分期手術(shù)，輔助鉑基化療對(duì)卵巢癌肉瘤治療的有效性，需要日后更多的積累總結(jié)。我們的討論提供了對(duì)卵巢癌肉瘤兩相成分的分化起源更深一步的了解，目前對(duì)卵巢癌肉瘤的兩相成分分化起源傾向于單克隆性，但是對(duì)于兩種組分是來(lái)源于腫瘤演化早期發(fā)生分化的單個(gè)干細(xì)胞(即聯(lián)合理論)，或是原始干細(xì)胞分化為一種細(xì)胞類型，進(jìn)而分化為第二種細(xì)胞類型(即轉(zhuǎn)化理論)仍存在較多爭(zhēng)議，進(jìn)一步病例積累研究是必要的。這些發(fā)現(xiàn)將為進(jìn)一步研究該組織學(xué)類型的腫瘤的病因和最佳治療方法提供有用的起點(diǎn)。