趙 敏， 羅和生

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北 武漢 430060

急性胰腺炎是多種病因?qū)е乱认俳M織自身消化所致的胰腺水腫、出血、壞死等炎癥性損傷，多數(shù)患者病情輕，預(yù)后好，但隨著疾病的進(jìn)展，20%的急性胰腺炎患者會(huì)發(fā)展為壞死性胰腺炎，40%～70%的壞死性胰腺炎患者有感染并發(fā)癥，通常預(yù)后較差。壞死性胰腺炎患者胰腺感染的主要來源就是腸道微生物群[1]。腸道微生物是指動(dòng)物腸道中存在的正常微生物群，參與機(jī)體的各項(xiàng)代謝和生理活動(dòng)，與人體的健康和疾病密切相關(guān)，當(dāng)腸道微生態(tài)遭到破壞時(shí)，會(huì)對(duì)機(jī)體的健康產(chǎn)生影響。

急性胰腺炎目前的治療以液體復(fù)蘇、抗感染、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、生長抑素及其類似物、蛋白酶抑制劑及針對(duì)病因的個(gè)體化治療為主，盡管最近的專家共識(shí)指南還未將益生菌治療納入急性胰腺炎的治療中[2]，但針對(duì)國內(nèi)外益生菌治療急性胰腺炎的Meta分析已經(jīng)證實(shí)了益生菌在縮短急性胰腺炎患者住院時(shí)間，縮短腹痛時(shí)間，降低繼發(fā)感染，降低死亡率及繼發(fā)多器官功能障礙發(fā)生率方面有積極意義[3]。過度進(jìn)食油膩食物、酗酒、吸煙作為急性胰腺炎的重要病因和誘因，影響著胰腺炎的發(fā)展和預(yù)后，這些生活因素可通過影響腸道微生態(tài)環(huán)境來誘發(fā)和加重病情，而不同的益生菌對(duì)不同病因、不同生理狀態(tài)及病程不同階段的患者療效上可能存在差異，因此，本文旨在通過對(duì)飲食、飲酒、吸煙對(duì)急性胰腺炎患者腸道微生態(tài)的影響進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床上具有這些危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行個(gè)體化益生菌治療提供參考。

1 急性胰腺炎患者腸道微生態(tài)改變及其對(duì)疾病的影響

健康的腸道微生態(tài)特征應(yīng)該是高豐富度和高多樣性的，以維持腸道屏障的功能[4]。急性胰腺炎患者腸道健康微生物群減少，α多樣性下降，有益菌群如擬桿菌門減少，厚壁菌門及變形菌門增加，條件致病菌如大腸桿菌-志賀氏菌、腸球菌、乳球菌顯著增加，其中大腸桿菌-志賀氏菌增加近50倍，且隨著病情的嚴(yán)重程度而進(jìn)一步增加，其微生物群組成變化與病因之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這些細(xì)菌的增加與炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1b和腸道屏障指數(shù)DAO、D-lac呈正相關(guān)。此外，在微生物功能方面，健康人的腸道菌群表現(xiàn)為聚糖代謝和葉酸生物合成途徑的過表達(dá)，而急性胰腺炎則表現(xiàn)為上皮細(xì)胞細(xì)菌入侵和致病性大腸桿菌感染途徑的增強(qiáng)[5]，這可能是因?yàn)橛幸婢旱氖д{(diào)，導(dǎo)致短鏈脂肪酸減少，機(jī)體調(diào)節(jié)炎癥和免疫功能有所下降[6]。

感染作為急性胰腺炎嚴(yán)重的并發(fā)癥，主要來源于腸道微生物異位[7]，腸道微生物和炎癥改變使得腸道屏障功能下降，腸道病原體越過腸道屏障，轉(zhuǎn)運(yùn)到淋巴系統(tǒng)和腸外系統(tǒng)，引起感染[8]。其感染以革蘭氏陰性菌為主，主要為大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌，但近年革蘭氏陽性菌如葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌的感染也逐年上升[9-10]。感染的病原菌與急性胰腺炎患者增加的腸道微生物高度重合，進(jìn)一步證明腸道微生態(tài)改變?cè)诩毙砸认傺装l(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著很大的作用。

因此，對(duì)于尚未發(fā)展為壞死性胰腺炎的患者，早期應(yīng)用微生物制劑改善患者腸道微生態(tài)環(huán)境、糾正失調(diào)的微生物比例、減少條件致病菌的增加可降低感染發(fā)生率、延緩急性胰腺炎患者病情的進(jìn)展、改善預(yù)后。

2 飲食與腸道微生態(tài)

2.1 飲食對(duì)健康人腸道微生態(tài)的影響膳食纖維在調(diào)節(jié)營養(yǎng)素和宿主生理方面具有強(qiáng)大的作用，是保護(hù)腸道微生態(tài)的重要物質(zhì)，Sonnenburg等[11]曾提出了微生物可攝取碳水化合物(MACs)的概念，MACs富含膳食纖維，是腸道微生物碳和能量的主要來源，低MACs喂養(yǎng)的小鼠即使恢復(fù)高M(jìn)ACs飲食，與持續(xù)高M(jìn)ACs喂養(yǎng)小鼠相比，其腸道微生物的豐度也會(huì)明顯降低且不會(huì)恢復(fù)，并且以擬桿菌為主的微生物會(huì)在幾代之間逐漸減少。而極端低MACs飲食干預(yù)會(huì)使個(gè)體的腸道微生物成分在1～7 d內(nèi)發(fā)生急劇變化，尤其在干預(yù)的第1天內(nèi)，這種變化主要表現(xiàn)為纖維降解菌如優(yōu)桿菌屬、梭狀芽孢桿菌、雙歧桿菌的減少和鏈球菌、乳酸菌的增加[12]。Ramos-Romero等[13]用高飽和脂肪食物喂養(yǎng)正常大鼠后，也發(fā)現(xiàn)了大鼠大腸桿菌的增加。另外，蛋白質(zhì)也是影響腸道微生態(tài)的重要因素，較高水平和未消化的蛋白質(zhì)更易導(dǎo)致致病微生物的增加[14]。

2.2 飲食對(duì)急性胰腺炎患者腸道微生態(tài)的影響正常飲食急性胰腺炎小鼠和高脂飲食急性胰腺炎小鼠腸道微生物改變的對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食小鼠腸道微生物的α多樣性會(huì)進(jìn)一步下降，變形菌門、大腸桿菌-志賀氏菌顯著增加，死亡率也高達(dá)64%，代謝物丁酸、氨基酸和碳水化合物顯著減少，而補(bǔ)充丁酸后死亡率和大腸桿菌的異位會(huì)明顯下降[15]。另外一項(xiàng)相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)，高脂飲食急性胰腺炎大鼠異桿菌屬(Allobaculum)豐度顯著下降，其與溶菌酶表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，溶菌酶是腸上皮細(xì)胞分泌的抗菌素肽，有助于塑造腸道菌群的組成，它的降低會(huì)刺激腸道炎癥，破壞腸道屏障，導(dǎo)致腸道菌群的異位[16-17]。高脂飲食喂養(yǎng)6個(gè)月的胰腺炎大鼠，其放線菌門豐度也會(huì)明顯降低[4]。因此，過度進(jìn)食油膩的、缺乏MACs的食物所致的腸道微生態(tài)改變可能是其誘發(fā)急性胰腺炎的原因之一。然而暫無蛋白質(zhì)對(duì)急性胰腺炎患者腸道微生物影響的相關(guān)報(bào)道，但腸道致病微生物的增加是急性胰腺炎感染的危險(xiǎn)因素，因此可推測較高水平和未消化的蛋白質(zhì)飲食也可增加急性胰腺炎患病風(fēng)險(xiǎn)及加重病情。

3 酒精與腸道微生態(tài)

3.1 酒精對(duì)健康人腸道微生態(tài)的影響飲酒對(duì)很多人來說是一種調(diào)節(jié)生活樂趣、建立社交關(guān)系的途徑，適度飲酒還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化，降低心血管病患病風(fēng)險(xiǎn)的作用[18]，但長期過度飲酒則會(huì)影響人的身體健康。在對(duì)動(dòng)物模型的研究發(fā)現(xiàn)，慢性酒精喂養(yǎng)的小鼠腸道擬桿菌門豐度增加而厚壁菌門豐度下降，這種生態(tài)失調(diào)可由益生元和富含多酚的醋提取物糾正[19-20]。另外，也有學(xué)者[21]對(duì)酒精依賴患者的腸道微生物進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)腸道通透性升高的患者瘤胃球菌科的一些細(xì)菌屬，如瘤胃球菌、糞桿菌屬、罕見小球菌屬(Subdoligranulum)、顫桿菌克屬(Oscillibacter)、厭氧菌和梭狀芽胞桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌的豐度明顯下降，毛螺菌科的多爾氏菌屬(Dorea)、布勞特氏菌屬的豐度增加，其中普氏糞桿菌的下降與血漿IL-8呈負(fù)相關(guān)，該物種在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中也減少，并且已被證明在體內(nèi)外均具有抗炎特性[22-23]，而在細(xì)菌代謝物方面，腸道通透性升高的患者苯酚大量存在，而對(duì)照組以吲哚和3-甲基吲哚為主，這一變化與苯酚對(duì)腸上皮細(xì)胞的毒性作用和吲哚化合物可改善腸屏障的功能相一致[24-25]。

3.2 酒精性胰腺炎患者腸道微生態(tài)改變目前有關(guān)酒精對(duì)胰腺炎的影響機(jī)制研究主要為其對(duì)機(jī)體免疫及腺泡細(xì)胞毒性作用的研究，酒精主要通過調(diào)節(jié)胰腺損傷時(shí)T細(xì)胞和b細(xì)胞的反應(yīng)性和凋亡及通過誘導(dǎo)錯(cuò)誤蛋白在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)聚集形成毒性聚集物導(dǎo)致多種細(xì)胞器功能障礙，從而促進(jìn)酶原激活和細(xì)胞死亡[26-27]。關(guān)于酒精性胰腺炎患者腸道微生態(tài)改變的相關(guān)研究較少，Ciocan等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，慢性酒精性胰腺炎患者與酗酒患者的腸道微生態(tài)相比，其豐富度和均勻性都有所下降，在門水平上，慢性酒精性胰腺炎患者腸道變形菌門增多，而擬桿菌門和羧狀菌門較少，而在屬水平上，肺炎克雷伯菌、乳酸菌、腸球菌和鞘氨單胞菌增多。也有病例對(duì)照研究在急性酒精性胰腺炎患者中發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，急性酒精性胰腺炎患者與健康對(duì)照組相比，放線菌門和疣微菌門豐度較高，擬桿菌門和羧菌門豐度下降，不動(dòng)桿菌和莫拉菌也具有顯著意義，另外在功能代謝通路水平上，血脂、色氨酸和丙酸代謝在急性酒精性胰腺炎患者中上調(diào)[29]。雖然他們的研究都證實(shí)了酒精性胰腺炎患者腸道微生態(tài)及其代謝功能的變化，但都缺乏酒精性胰腺炎和非酒精性胰腺炎患者腸道微生態(tài)的比較，盡管先前有研究證實(shí)了酒精可通過影響健康人腸道微生態(tài)及其代謝物來降低腸道通透性，且酒精也的確是胰腺炎的病因之一，但其對(duì)胰腺炎患者腸道微生態(tài)的具體影響還缺乏相關(guān)證據(jù)。

4 吸煙與腸道微生態(tài)

4.1 吸煙對(duì)健康人腸道微生態(tài)的影響大量研究表明，吸煙嚴(yán)重影響身體健康，是心血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、腫瘤如乳腺癌、肺癌及一些胃腸道疾病等的重要致病因素[30-34]。吸煙損害機(jī)體的機(jī)制有很多，其誘發(fā)腸道微生物的改變是其中一個(gè)重要原因。對(duì)人類的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙者與從不吸煙者相比，其厚壁菌門的豐度增加，而擬桿菌門和放線菌門豐度減少，而在屬水平上，鏈球菌、羅斯氏菌屬(Rothia)和韋菊氏球菌屬(Veillonella)的相對(duì)豐度更大，戒煙者與從不吸煙者之間僅在屬水平上表現(xiàn)出部分差異[35]。去年也有專家專門對(duì)戒煙不同時(shí)間的參與者腸道微生物變化進(jìn)行了研究，他們發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)開始的第2周，戒煙者和未戒煙者在腸道微生物的相對(duì)豐度和多樣性之間組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在第12周時(shí)，戒煙者呼出的CO含量比持續(xù)吸煙者減少更多，戒煙者擬桿菌的相對(duì)豐度增加，厚壁菌門水平下降，但微生物的多樣性并無顯著變化[36]。總之，戒煙有助于改善腸道微生態(tài)環(huán)境，但其作用就目前的研究來看并不明顯。

4.2 吸煙對(duì)急性胰腺炎患者腸道微生態(tài)的影響吸煙已被證實(shí)與急慢性胰腺炎的患病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，最近的一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)化研究還進(jìn)一步證實(shí)了吸煙增加慢性胰腺炎的風(fēng)險(xiǎn)高于急性胰腺炎，合并優(yōu)勢比(OR)分別為1.86和1.56[37]，且以往的研究都證實(shí)了煙霧主要通過增加胰腺組織的炎癥標(biāo)志物從而激發(fā)氧化應(yīng)激和增加消化酶基因表達(dá)來引發(fā)胰腺組織損傷[38-39]。但尚無吸煙對(duì)胰腺炎患者腸道微生態(tài)影響的相關(guān)研究發(fā)表，鑒于吸煙對(duì)健康人腸道微生態(tài)的影響及腸道微生態(tài)改變對(duì)胰腺炎病情發(fā)展的影響，我們可以推測吸煙在通過改變腸道微生態(tài)來影響胰腺炎病情方面也發(fā)揮著一定的作用，對(duì)于這一方面的研究是未來需要探討的一個(gè)領(lǐng)域。

5 結(jié)局與展望

腸道微生物作為介導(dǎo)機(jī)體生理、病理活動(dòng)的重要媒介之一，在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后方面發(fā)揮著很大的作用。不良飲食習(xí)慣如高脂飲食、低MACs飲食、高蛋白及未消化蛋白質(zhì)飲食及酗酒、吸煙在對(duì)健康人腸道微生態(tài)的影響方面表現(xiàn)出一定的一致性，它們都可降低腸道微生態(tài)的豐富度和多樣性，在門水平上，高脂飲食和吸煙主要表現(xiàn)為擬桿菌門的減少，厚壁菌門和變形菌門的增加，而慢性酒精喂養(yǎng)的小鼠表現(xiàn)則恰好相反，而在屬水平上它們幾乎都有鏈球菌、腸球菌、乳酸菌的增加。這種腸道微生態(tài)的失調(diào)與炎癥細(xì)胞因子及腸道屏障指數(shù)呈正相關(guān)，從而增加了腸道通透性和機(jī)會(huì)致病菌的入侵。因此，對(duì)于有以上危險(xiǎn)因素的患者，在治療中加入抑制上述細(xì)菌的微生物制劑，如嗜酸乳桿菌和嬰兒雙歧桿菌[40]等，或許可以通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境來降低與其相關(guān)疾病的發(fā)生率或改善預(yù)后，如酒精性、高脂血癥性胰腺炎、酒精性肝硬化、胃炎胃出血、炎癥性腸病等。此外，對(duì)于酗酒的患者，其腸道中還發(fā)現(xiàn)具有抗炎作用的普氏糞桿菌的數(shù)量明顯下降，細(xì)菌代謝產(chǎn)物苯酚的增加及吲哚化合物的減少也進(jìn)一步增加了腸道通透性，因此，對(duì)于有酗酒高危因素的患者，可補(bǔ)充富含普氏糞桿菌的微生物制劑。

急性胰腺炎作為一種潛在的致命疾病，其發(fā)展和預(yù)后都受到腸道微生物的影響。感染是急性胰腺炎的嚴(yán)重并發(fā)癥，主要來源于腸道微生物異位，感染的病原菌與急性胰腺炎患者增加的腸道菌群以及高脂飲食、酗酒、吸煙使健康人增加的腸道菌群高度一致，以大腸桿菌、葡萄球菌、腸球菌、鏈球菌為主，然而不同危險(xiǎn)因素對(duì)急性胰腺炎患者腸道微生態(tài)以及代謝產(chǎn)物的影響也存在特異性，但目前只有高脂飲食的相關(guān)研究比較充分，可使丁酸產(chǎn)量及產(chǎn)生溶菌酶的異桿菌屬(Allobaculum)豐度顯著下降，因此高脂血癥性胰腺炎可選擇增加丁酸和溶菌酶的益生菌制劑。目前還缺乏酗酒和吸煙對(duì)急性胰腺炎患者特異性的腸道微生態(tài)改變的相關(guān)研究，所以微生物制劑的選擇也缺乏相關(guān)證據(jù)。目前的文獻(xiàn)雖然很少，但都強(qiáng)烈地指出微生物區(qū)系及其改變導(dǎo)致代謝和功能通路的改變?cè)诩毙砸认傺椎牟∫?、進(jìn)展和全身并發(fā)癥的演變中的中心作用，但目前國內(nèi)外對(duì)急性胰腺炎患者是否應(yīng)該啟用益生菌治療還存在爭議，研究還需進(jìn)一步開展大樣本的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)，并且針對(duì)存在不同危險(xiǎn)因素的患者，個(gè)體化益生菌治療也需更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)去證實(shí)。

除了微生物制劑以外，近年來，新型的納米顆粒也被研制用來增加腸道微生物多樣性、減輕炎癥以恢復(fù)腸道屏障功能，如透明質(zhì)酸膽紅素納米顆粒在炎癥性腸病小鼠中的作用[41]，靜脈注射由絲素制成的納米顆粒包裹的膽紅素也具有抗炎作用，保護(hù)腺泡細(xì)胞免受損傷并減輕急性胰腺炎的嚴(yán)重程度[42]，但其是否也可通過改善腸道微生態(tài)環(huán)境來減輕急性胰腺炎，還有待進(jìn)一步研究。因此，目前能用來改善腸道微生態(tài)環(huán)境的治療措施還十分有限，改善飲食習(xí)慣、戒煙、戒酒仍是目前最有效和最簡單的方法，不僅可以預(yù)防急性胰腺炎，并且可以減少感染和進(jìn)展為慢性胰腺炎，在改善預(yù)后和提高生活質(zhì)量方面發(fā)揮著很大的作用。