劉 潔，劉 英

(中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心感染控制科，北京 100048)

目前，世界人口正呈現(xiàn)急速老齡化趨勢，老年人機(jī)體免疫功能和臟器功能衰退，常伴有各種慢性疾病，加之非特異性和局部防御功能改變，極易罹患各種感染性疾病[1-2]。抗菌藥物是目前治療細(xì)菌性感染最有效的藥物，被廣泛應(yīng)用于老年住院患者中[3]。老年患者由于身體機(jī)能退化，藥物代謝能力減弱，藥物生物轉(zhuǎn)換效率和機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)能力降低，造成藥物在患者體內(nèi)發(fā)揮的正常作用減弱，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積和不良反應(yīng)的發(fā)生概率增加，一旦處理不當(dāng)，可造成不必要的醫(yī)療糾紛甚至危及患者生命[4-5]。故對(duì)于老年患者，抗菌藥物的合理應(yīng)用一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點(diǎn)?；诖耍狙芯客ㄟ^對(duì)解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心(以下簡稱“我院”)使用抗菌藥物的老年住院患者的病歷資料進(jìn)行分析，探究發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素并建立相關(guān)預(yù)測模型，以期為臨床降低抗菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率提供科學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2020年1月于我院住院期間使用抗菌藥物治療的老年患者作為研究對(duì)象。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并呼吸道感染者；研究前服用糖皮質(zhì)激素者；研究前服用H2受體阻斷劑者；病歷資料不完整者。

1.2 方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)和病歷資料，收集患者信息，具體包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)，是否具有吸煙史，是否患有高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病和肝腎功能異常，給藥途徑，是否首次小劑量給藥，用藥時(shí)間、是否聯(lián)合用藥及住院時(shí)間。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。篩選獨(dú)立危險(xiǎn)因素選用Logistic回歸方程，采用R軟件包(R3.5.3)和RMS程序包建立列線圖模型。應(yīng)用caret程序包以Bootstrap法做內(nèi)部驗(yàn)證，采用RMS程序包計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)，C-index越接近1，表明區(qū)分度越好。采用ROCR及RMS程序包作ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 老年住院患者使用抗菌藥物后不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究共納入254例住院期間使用抗菌藥物治療的老年患者，年齡為60～87歲，平均(68.7±7.2)歲。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，發(fā)生不良反應(yīng)的患者共89例(設(shè)為不良反應(yīng)組)，不良反應(yīng)發(fā)生率為35.04%；未發(fā)生不良反應(yīng)的患者共165例(設(shè)為非不良反應(yīng)組)。

2.2 老年住院患者使用不同類別抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)

不良反應(yīng)組(89例患者)中，不良反應(yīng)涉及的抗菌藥物主要為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(41例，占46.07%)和氟喹諾酮類抗菌藥物(29例，占32.58%)；發(fā)生率排序居前3位的不良反應(yīng)依次為菌群失調(diào)(41.57%)、變態(tài)反應(yīng)(30.34%)和血管反應(yīng)(26.97%),見表1。

表1 老年住院患者使用不同類別抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的臨床特點(diǎn)

2.3 不良反應(yīng)組與非不良反應(yīng)組老年患者的臨床資料單因素分析

不良反應(yīng)組與非不良反應(yīng)組老年患者在性別，BMI，是否具有吸煙史，是否患有高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病和給藥途徑等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而兩組患者在年齡、是否有肝腎功能異常、是否首次小劑量給藥、用藥時(shí)間、是否聯(lián)合用藥和住院時(shí)間等方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4 多因素Logistic回歸分析

以不良反應(yīng)發(fā)生情況為因變量，以兩組單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)項(xiàng)目為自變量，進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果表明，年齡≥70歲、肝腎功能異常、首次未小劑量給藥、用藥時(shí)間≥7 d、聯(lián)合用藥及住院時(shí)間≥20 d是老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P均<0.05)，見表3。

2.5 預(yù)測老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

基于篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立相關(guān)列線圖預(yù)測模型，見圖1。內(nèi)部驗(yàn)證通過原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后采用校準(zhǔn)曲線和ROC曲線進(jìn)行評(píng)估，預(yù)測曲線趨近于標(biāo)準(zhǔn)曲線，見圖2。C-index高達(dá)0.793(95%CI=0.763～0.823)，見圖3。提示區(qū)分度越好，顯示出該模型具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度。

3 討論

目前，品種繁多的抗菌藥物被大量應(yīng)用于臨床，在取得相應(yīng)療效的同時(shí)，也存在發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是組織器官發(fā)生生理性或病理性退化的老年患者，其不良反應(yīng)的發(fā)生率較低齡人群更高，不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，增加了醫(yī)療負(fù)擔(dān)[6-7]。本研究結(jié)果顯示，254例住院期間使用抗菌藥物的老年患者中，發(fā)生不良反應(yīng)的患者有89例，不良反應(yīng)發(fā)生率為35.04%；不良反應(yīng)涉及的抗菌藥物主要為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(41例，占46.07%)和氟喹諾酮類抗菌藥物(29例，占32.58%)；發(fā)生率排序居前3位的不良反應(yīng)依次為菌群失調(diào)(41.57%)、變態(tài)反應(yīng)(30.34%)和血管反應(yīng)(26.97%)，表明老年住院患者是使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)人群，與許玉清等[8]報(bào)道中使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)患者以>60歲老年人為主的闡述一致。

表2 不良反應(yīng)組與非不良反應(yīng)組老年患者的臨床資料單因素分析

表3 多因素Logistic回歸分析

圖1 預(yù)測老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

圖2 列線圖模型的校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證

圖3 列線圖模型的ROC曲線驗(yàn)證

國內(nèi)外均報(bào)道，使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素較多[9-10]。本研究通過調(diào)取患者的臨床資料并結(jié)合報(bào)道中公認(rèn)的危險(xiǎn)因子，較為全面地篩選出老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：(1)年齡≥70歲。老年人隨著年齡的增長，身體機(jī)能以及臟器功能逐漸衰退，在抗菌藥物治療過程中，由于胃腸吸收、肝臟代謝和腎臟排泄等功能降低，易發(fā)生與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[11]。(2)肝腎功能異常。肝臟是抗菌藥物代謝的主要場所，腎臟排泄是抗菌藥物主要的消除途徑，肝腎功能異常會(huì)造成抗菌藥物在體內(nèi)代謝和排泄異常，易發(fā)生不良反應(yīng)[12]。同時(shí)，部分抗菌藥物本身就會(huì)導(dǎo)致肝腎損害，如氯霉素、紅霉素酯化物、林可霉素等可引起肝損害，可引起腎損害的藥物有氨芐青霉素、慶大霉素和萬古霉素等，當(dāng)肝腎功能異常的患者使用上述抗菌藥物時(shí)極易在原來臟器功能降低的基礎(chǔ)上引起進(jìn)一步的損害[13]。(3)首次未小劑量給藥。老年患者雖然胃腸道功能減弱，但大部分口服藥物主要通過濃度差被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，且注射用抗菌藥物不經(jīng)胃腸道吸收，故體內(nèi)吸收的藥量基本不變。但是，老年人肝藥酶合成數(shù)量減少，酶活性降低，腎臟組織纖維化或部分萎縮，導(dǎo)致藥物代謝、排泄減慢，若首次給藥劑量偏大，易造成抗菌藥物在體內(nèi)積蓄，從而引起不良反應(yīng)[14]。(4)聯(lián)合用藥。高齡患者常因合并多種疾病而很少單一用藥，聯(lián)合用藥時(shí)，藥物之間的相互作用可增加不良反應(yīng)，如阿莫西林與別嘌醇聯(lián)合應(yīng)用可增加皮疹發(fā)病概率，氨基糖苷類抗菌藥物與紅霉素聯(lián)合應(yīng)用可增加耳毒性等[15-16]。(5)用藥時(shí)間≥7 d、住院時(shí)間≥20 d。長期使用抗菌藥物后，正常寄生的敏感菌被殺滅，不敏感菌和耐藥菌增殖成為優(yōu)勢菌，造成菌群失調(diào)，而外來致病菌可趁機(jī)侵襲人體，從而引起二重感染。同時(shí)，長期用藥和長期住院的老年患者往往合用藥物較多，可能引發(fā)或加重抗菌藥物的不良反應(yīng)[17]。

列線圖是一種建立在多因素回歸模型上，通過將多個(gè)危險(xiǎn)指標(biāo)整合，由高低不同的線段組成的可視化圖形[18]。列線圖主要用于預(yù)測某一臨床結(jié)局的發(fā)生概率，以便醫(yī)務(wù)人員合理地控制各種臨床不良事件的發(fā)生。本研究中的列線圖經(jīng)驗(yàn)證，預(yù)測曲線趨近于標(biāo)準(zhǔn)曲線，C-index高達(dá)0.793(95%CI=0.763～0.823)，表明其具有良好的精準(zhǔn)度和區(qū)分度，使用人員可根據(jù)患者在圖中的各項(xiàng)臨床指標(biāo)情況得到單項(xiàng)評(píng)分，即年齡≥70歲為79分，肝腎功能異常為80分，首次未小劑量給藥為100分，用藥時(shí)間≥7 d為78分，聯(lián)合用藥為70分，住院時(shí)間≥20 d為76分，再將各項(xiàng)評(píng)分求和得出總分并在總分軸找到對(duì)應(yīng)分值點(diǎn)，并向下對(duì)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測軸做垂直線，即可得出老年住院患者應(yīng)用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的預(yù)測概率[19]。臨床醫(yī)師可以此篩查出高風(fēng)險(xiǎn)患者，并做好針對(duì)性的規(guī)避措施：(1)受益原則。針對(duì)老年患者，應(yīng)個(gè)體化調(diào)整藥物種類和劑量，以獲取最大療效和最小不良反應(yīng)，盡量避免使用具有肝腎毒性的抗菌藥物，必要時(shí)隨時(shí)監(jiān)測肝腎功能并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量或換藥[7]。(2)小劑量原則。首次給藥應(yīng)從小劑量開始，逐漸增量，摸索適合每例患者的最佳劑量。(3)暫停用藥原則。應(yīng)用藥物期間，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者有無腹瀉、聽力降低、耳聾、失眠及頭暈等不良反應(yīng)。一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥或換藥，及時(shí)報(bào)告并做補(bǔ)救處理。(4)及時(shí)停藥原則。多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)避免藥物之間相互作用影響療效和加重不良作用，必要時(shí)予以停藥處理。同時(shí)，應(yīng)避免不必要的長期用藥，凡是療效不確切、耐受性差以及未按照醫(yī)囑使用的藥物，均應(yīng)及時(shí)停用。

綜上所述，年齡≥70歲、肝腎功能異常、首次未小劑量給藥、用藥時(shí)間≥7 d、聯(lián)合用藥及住院時(shí)間≥20 d是老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立的列線圖模型具有準(zhǔn)確的預(yù)測能力和區(qū)分度，有利于臨床篩查高風(fēng)險(xiǎn)患者和采取有效的規(guī)避措施。