謝 欠，李 娜，龔 敏，易吉秀，陳正萍#

(1.重慶市黔江中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 409000； 2.重慶市黔江中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 409000)

目前，隨著我國居民生活水平的日益改善，人們的生活方式和日常飲食結(jié)構(gòu)也隨之發(fā)生了巨大的變化，導(dǎo)致高脂血癥的發(fā)病率逐年升高。臨床上，高脂血癥患者血漿中總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平明顯升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平明顯降低，上述血脂代謝的紊亂是導(dǎo)致動脈粥樣硬化、冠心病等疾病的高危因素[1-3]。因此，如何有效地控制血脂水平，對于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展具有非常重要的意義。目前，臨床上已廣泛使用了多種調(diào)節(jié)血脂藥，其中阿托伐他汀鈣片的調(diào)脂作用以及治療高脂血癥的療效顯著，目前成為常用的治療高脂血癥的藥物[4-6]。但是，對于如何更好地發(fā)揮阿托伐他汀鈣片的治療效果并兼顧治療成本，仍需要進(jìn)一步地深入研究。因此，本研究旨在深入探討阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)與原研藥(立普妥)治療高脂血癥的臨床效果、安全性和經(jīng)濟(jì)學(xué)效果，為促進(jìn)藥品資源合理、優(yōu)化配置和臨床安全用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年1月至2019年12月重慶市黔江中心醫(yī)院收治的高脂血癥患者150例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，清晨空腹血漿TC≥6.2 mmol/L(240 mg/dl)，或TG≥2.3 mmol/L(200 mg/dl)，或LDL-C≥4.1 mmol/L(160 mg/dl)，或HDL-C<1.0 mmol/L(40 mg/dl)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肝腎功能嚴(yán)重異常者；有高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)性疾病且尚未控制者；繼發(fā)性高脂血癥者；對他汀類藥物有既往過敏者；正在接受其他類調(diào)節(jié)血脂藥治療者；治療期間不按規(guī)定服藥或自行停藥者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象分為對照組(75例)和觀察組(75例)。觀察組患者中，男性40例，女性35例；年齡41～80歲，平均(55.12±12.78)歲。對照組患者中，男性39例，女性36例；年齡42～78歲，平均(53.76±10.37)歲。兩組研究對象一般資料的可比性和均衡性良好，且本研究所涉及的醫(yī)學(xué)倫理已通過醫(yī)院倫理委員會的審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

對照組患者給予阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥，規(guī)格：20 mg)，1日20 mg，連續(xù)單藥治療24周。觀察組患者給予阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂，規(guī)格：20 mg)，1日20 mg，連續(xù)單藥治療24周。整個治療過程中，患者不服用其他影響血脂代謝的藥物，并給予患者飲食干預(yù)以及配合健康教育指導(dǎo)等。

1.3 觀察指標(biāo)

檢測兩組患者的血脂指標(biāo)[TG、TC、LDL-C及HDL-C]水平，比較兩組患者藥物治療的臨床療效和安全性，不良反應(yīng)主要記錄肝腎功能異常、皮疹、肌肉疼痛和胃腸道反應(yīng)等。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016 年修訂版)》[7]中相關(guān)的治療標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床治療效果的評定。顯效：相比較于治療前，患者的血漿TC水平降低≥20%，TG水平降低≥40%，LDL-C水平降低≥20%，HDL-C水平升高≥20%；有效：相比較于治療前，患者的血漿TC水平降低10%～<20%，TG水平降低20%～<40%，LDL-C水平降低10%～<20%，HDL-C水平升高10%～<20%；無效：相比較于治療前，患者經(jīng)過治療后，血脂水平未能達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

1.5.1 成本的確定：藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)中的成本是指藥物治療的總成本，由藥物的直接成本、間接成本和隱性成本組成[8-9]。藥物的直接成本主要指藥品成本(藥品價格)、患者住院成本、疾病檢查和相關(guān)治療成本等；間接成本多指因疾病從而影響患者工作的工資或收入等費用；隱性成本主要是指因疾病帶來的精神方面的壓力和痛苦，或因診斷治療過程中患者所產(chǎn)生的擔(dān)心和焦慮情緒等。本研究對象均來自門診患者，僅口服給藥，不產(chǎn)生住院成本和治療成本；且兩組患者均只檢測血脂水平，故兩組患者的檢查成本一致；此外，由于間接成本和隱性成本的不確定性，因此，在本研究中所涉及的藥物治療成本均采用藥品的單價進(jìn)行計算。以2019年重慶市藥品統(tǒng)一招標(biāo)采購的價格進(jìn)行計算，阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)的零售價格為0.55元/片；阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)的零售價格為6.11元/片。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本=藥品單價×劑量×每日給藥次數(shù)×治療時間。

1.5.2 成本-效果分析：成本-效果分析是指在達(dá)到臨床治療目的的情況下，計算采用不同治療方案，達(dá)到每單位治療效果指標(biāo)后所需要消耗多少成本。由成本-效果比(C/E)表示，C/E越小，表示該治療方案的經(jīng)濟(jì)性更好。當(dāng)增加效果時，可由增量成本-效果比(ΔC/ΔE)表示，ΔC/ΔE通常用于評價每增加1個治療效果單位時，可能會減少或者增加多少成本。計算ΔC/ΔE時，以最低成本方案組作為對照，其他組與之進(jìn)行比較，當(dāng)ΔC/ΔE為負(fù)數(shù)時，提示該方案成本增加時其效果反而降低；當(dāng)ΔC/ΔE為正數(shù)時，則提示該方案降低成本時其效果也隨之降低。本研究中，以調(diào)脂總有效率為效果數(shù)據(jù)。

1.5.3 敏感性分析：為了減少藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中數(shù)據(jù)的不確定性，增加數(shù)據(jù)的可信度，需要通過敏感性分析來測算方案中當(dāng)某些主要參數(shù)發(fā)生變化時，其對評價指標(biāo)的影響。敏感性分析是藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中重要的組成部分。本研究考慮到隨著醫(yī)療政策的不斷改善，藥品費用總體呈降低趨勢，因此，將研究中所涉及到的相關(guān)藥物成本均下調(diào)10%，在其他參數(shù)不變的情況下，考察研究結(jié)果的準(zhǔn)確性和可信度。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血脂水平比較

相對于藥物治療前，經(jīng)藥物治療后，兩組患者的血漿TG、TC及LDL-C水平均明顯降低，血漿HDL-C水平則明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；同時，兩組患者治療后各血脂指標(biāo)水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.2 兩組患者臨床療效比較

觀察組、對照組患者的調(diào)脂總有效率分別為92.00%(69/75)、94.67%(71/75)，兩組患者的治療效果均顯著且臨床療效接近，總有效率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過程中，觀察組、對照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為10.67%(8/75)、12.00%(9/75)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且兩組患者的藥品不良反應(yīng)均可得到恢復(fù)，不影響臨床治療的進(jìn)程，見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.4 兩組方案的成本-效果分析

觀察組方案的C、C/E均明顯低于對照組方案；以觀察組方案作為參考，對照組方案的ΔC/ΔE為正數(shù)，表明對照組方案成本降低，其治療效果也隨之降低，上述結(jié)果表明，觀察組方案更具經(jīng)濟(jì)性，見表4。

表4 兩組方案的成本-效果分析

2.5 敏感性分析

將兩組方案的成本費用均下調(diào)10%，其他參數(shù)保持不變，進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果顯示，觀察組方案的C、C/E均明顯低于對照組方案；以觀察組方案為參考，對照組方案的ΔC/ΔE為正數(shù)，表明觀察組方案依然具有更高的經(jīng)濟(jì)性，可見研究結(jié)論準(zhǔn)確可靠，見表5。

表5 兩組方案的敏感性分析

3 討論

高脂血癥發(fā)病通常比較隱秘，早期癥狀表現(xiàn)并不明顯，但高脂血癥是導(dǎo)致冠心病、心肌梗死及動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的重要危險因素，從而使得該病成為影響我國居民身體健康的主要疾病之一[10-11]。

目前，高脂血癥主要通過調(diào)節(jié)血脂藥進(jìn)行治療，并結(jié)合調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、生活方式等多方面的干預(yù)。臨床上調(diào)節(jié)血脂藥的種類繁多，其中他汀類藥物使用廣泛且療效高。他汀類藥物是一類3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，其藥物作用機(jī)制是通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，從而抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成；他汀類藥物能強(qiáng)效降低TC和低密度脂蛋白(LDL)水平，并且在一定程度上降低TG水平，以及升高高密度脂蛋白(HDL)水平，因此，他汀類藥物已經(jīng)成為目前臨床上應(yīng)用廣泛、安全高效的調(diào)節(jié)血脂藥[12-14]。目前，國內(nèi)已上市了3代他汀類藥物，第1代：洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他??；第2代：氟伐他??；第3代：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。其中，第3代他汀類藥物阿托伐他汀是最新合成的、選擇性的HMG-CoA還原酶抑制劑，也是目前國內(nèi)使用最廣泛、銷量最大的他汀類藥物[15-17]。

阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)由美國輝瑞公司研發(fā)，于1997年獲美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療高膽固醇血癥、混合型高脂血癥以及防治冠心病、腦中風(fēng)。阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)自上市以來即在調(diào)節(jié)血脂藥市場中占有重要的地位。雖然阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)具有高效的調(diào)脂作用，但作為原研藥，其高治療成本也給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，阿托伐他汀鈣片的仿制藥日益增多。其中，北京嘉林藥業(yè)生產(chǎn)的阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)是阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)在國內(nèi)的首個仿制藥，于1999年獲批上市，2018年通過仿制藥一致性評價，但其臨床療效、安全性和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面仍需深入研究和系統(tǒng)評價。2019年3月，我國在4個直轄市(北京市、上海市、天津市和重慶市)和7個城市(沈陽市、大連市、廈門市、廣州市、深圳市、成都市和西安市)的公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)試點包括阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)在內(nèi)的25種通過了一致性評價的仿制藥的集中采購(“4+7城市”藥品集中采購)。 因此，本研究旨在深入探討阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)與阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)治療高脂血癥的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性，為進(jìn)一步促進(jìn)藥品資源的優(yōu)化配置、高效利用以及指導(dǎo)臨床合理用藥提供更好的循證證據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過藥物治療，兩組患者的血漿TG、TC及LDL-C水平均較治療前明顯降低，血漿HDL-C水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但組間比較發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后的血脂指標(biāo)水平差異不明顯，無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；同時，兩組患者總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)(P>0.05)。上述結(jié)果提示，在臨床療效和安全性方面，阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)與阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)無顯著性差異，即仿制藥具有與原研藥同等良好的臨床療效和安全性。

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是應(yīng)用經(jīng)濟(jì)學(xué)原理和方法，對藥物治療的成本與藥物產(chǎn)生的效果進(jìn)行研究和評價的一門新興學(xué)科。其主要任務(wù)是測量、對比分析和評價不同藥物治療方案，以及其產(chǎn)生的相對社會經(jīng)濟(jì)效果。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)對于醫(yī)療資源的合理配置和高效利用、藥品的合理定價和最優(yōu)選擇以及社會衛(wèi)生保健資源最大限度的合理利用均具有重要指導(dǎo)意義。因此，本研究進(jìn)一步對阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)與阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)進(jìn)行了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價，通用成本-效果分析和敏感性分析發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)方案的C、C/E均顯著低于阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)，提示在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，仿制藥具有更優(yōu)的經(jīng)濟(jì)性，即仿制藥不僅療效與原研藥相當(dāng)，而且取得同樣療效所花費的醫(yī)療成本較原研藥明顯更低。目前，我國血脂異常的患病率不斷升高，高血壓、糖尿病患者中合并血脂異常者所占比例也不斷升高，這將進(jìn)一步導(dǎo)致心血管疾病患病風(fēng)險的增加，因此，我國血脂異常控制任務(wù)艱巨。鑒于目前原研調(diào)節(jié)血脂藥的治療成本居高不下，給廣大血脂異?；颊咴斐闪顺林氐慕?jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此，迫切需要效價比高的調(diào)節(jié)血脂藥。阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)調(diào)脂療效明確、安全，且更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，從而降低了我國血脂異?；颊叩闹委煶杀?。

綜上所述，阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)與阿托伐他汀鈣片原研藥(立普妥)治療高脂血癥的效果均顯著，不良反應(yīng)均較少，提示兩種藥物的療效和安全性相當(dāng)，但在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，仿制藥的治療成本更低，減少了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢，因此，阿托伐他汀鈣片仿制藥(阿樂)的使用更符合我國醫(yī)療合理用藥發(fā)展的趨勢。