王月瑩，李嬋嬋，宋繼權(quán)，謝 君

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院皮膚科，武漢 430071）

斑禿（alopecia areata，AA）是一種常見(jiàn)的無(wú)瘢痕性脫發(fā)，個(gè)人的終身發(fā)病率約為2.10%，無(wú)明顯性別及種族差異，且多數(shù)患者會(huì)經(jīng)歷病癥復(fù)發(fā)［1-3］。頭皮可突然出現(xiàn)斑狀脫發(fā)，多數(shù)患者可逐步自愈或治療后痊愈，少部分患者病情加重進(jìn)展為全禿或普禿。雖然臨床用于治療斑禿的方法系統(tǒng)多樣，如局部注射、外用類固醇制劑、外用米諾地爾搽劑、口服免疫抑制劑、激光療法、光動(dòng)力療法、補(bǔ)骨脂素聯(lián)合長(zhǎng)波紫外線（psoralen ultraviolet A，PUVA）以及近年來(lái)興起的富血小板血漿（platelet rich plasma，PRP）局部注射等。但是傳統(tǒng)療法治療斑禿周期較長(zhǎng)且不便應(yīng)用于大面積斑禿皮損及全禿、普禿患者，而疾病本身易反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期使用藥物導(dǎo)致患者依從性差，反復(fù)注射等治療方式亦給患者帶來(lái)較多痛苦。激光療法因可明顯縮短治療周期、無(wú)明顯毒副作用與不適癥狀，已成為安全有效的替代方法。目前有多種類型不同波長(zhǎng)的激光廣泛用于臨床輔助治療斑禿，常使用的激光類型包括：點(diǎn)陣激光中的非剝脫性1 540、1 550、1 565 nm鉺激光和剝脫性CO2點(diǎn)陣激光；低能量激光中的He-Ne激光、脈沖紅外二極管激光；準(zhǔn)分子激光中的308 nm準(zhǔn)分子激光等。我們審閱近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)，從斑禿的發(fā)病機(jī)制、不同類型的激光用于斑禿治療的治療機(jī)理及應(yīng)用進(jìn)展等方面對(duì)臨床上使用的各種類型的激光聯(lián)合其他藥物治療斑禿做如下綜述，以期為臨床更好地推廣使用激光治療斑禿提供相關(guān)參考。

1 低能量激光

低能量激光療法（low-level laser therapy，LLLT）是將紅外到近紅外波長(zhǎng)范圍（630～1 000 nm）的低強(qiáng)度激光應(yīng)用于靶組織引起無(wú)損的和非熱機(jī)制的生物學(xué)反應(yīng)以達(dá)到治療目的的療法，即通過(guò)光生物調(diào)節(jié)作用達(dá)到治療目的［4］。該類型激光在臨床中原應(yīng)用于脫毛治療，偶然的機(jī)會(huì)人們發(fā)現(xiàn)在脫毛的部位或周圍發(fā)生了反常的毛發(fā)生長(zhǎng)。因此，人們推測(cè)這種反常的毛發(fā)生長(zhǎng)可能是由于使用了次優(yōu)的劑量，該劑量不足以引起毛囊熱裂解，但又足以刺激毛囊的毛發(fā)生長(zhǎng)，故將其試用于治療脫發(fā)的相關(guān)性疾病，并逐漸在臨床上得到了廣泛應(yīng)用［5］。

1.1 低能量激光治療斑禿的可能機(jī)制

研究表明，LLLT可能通過(guò)改善微血管循環(huán)、減少炎癥、增加以ATP形式存在的細(xì)胞能量來(lái)增加毛囊數(shù)量和毛發(fā)的抗拉強(qiáng)度。通常認(rèn)為L(zhǎng)LLT分子水平上的靶基團(tuán)是線粒體呼吸鏈細(xì)胞色素C氧化酶，靶基團(tuán)受激促進(jìn)電子傳遞鏈產(chǎn)生ATP和活性氧，激活轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)光離解作用，使NO合成釋放增多［6］。這些作用使得局部血管舒張，細(xì)胞增殖、遷移，毛囊生長(zhǎng)階段從休眠期進(jìn)入活躍的生長(zhǎng)期。

1.2 低能量激光治療斑禿的臨床應(yīng)用

2003年，別愛(ài)桂等［7］使用復(fù)方丹參注射液聯(lián)合He-Ne激光治療192例斑禿患者的臨床研究取得了顯著效果。治療組采用復(fù)方丹參注射液于皮損處皮下注射，注射后用He-Ne激光行局部照射，每周2次，配合口服養(yǎng)血生發(fā)膠囊；對(duì)照組口服藥用法同治療組，配合外涂生姜。持續(xù)治療8周后評(píng)估，治療組中患者痊愈率為53.65%，總有效率為96.70%；對(duì)照組中患者痊愈率為28.99%，總有效率為86.90%，兩組患者痊愈率及總有效率相比有顯著性差異（P＜0.05）。試驗(yàn)中除部分患者難以忍受局部注射的痛苦外，無(wú)其他不良反應(yīng)的產(chǎn)生。2006年，Waiz等［8］使用904 nm的脈沖紅外二極管激光治療斑禿。在其臨床試驗(yàn)中，16例患者均接受904 nm紅外二極管激光治療，在患者的多個(gè)斑禿皮損中選取一處不進(jìn)行激光照射作為對(duì)照組。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，34塊治療組皮損中有32塊（94.00%）有新生毛發(fā)長(zhǎng)出，對(duì)照組未見(jiàn)有毛發(fā)長(zhǎng)出。雖然試驗(yàn)樣本量較少，但研究表明脈沖紅外二極管激光可以很好地促進(jìn)毛發(fā)再生。綜合研究證實(shí)低能量激光用于斑禿治療不失為一種安全有效的療法。

2 點(diǎn)陣激光

自近年點(diǎn)陣激光技術(shù)興起以來(lái)，人們對(duì)其了解不斷深入，伴隨點(diǎn)陣激光在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的長(zhǎng)足發(fā)展，其在皮膚相關(guān)性疾病與皮膚美容領(lǐng)域中也得到了諸多應(yīng)用，臨床醫(yī)師逐漸將其加入脫發(fā)性疾病的診療方案中。點(diǎn)陣激光包含一系列不同波長(zhǎng)的激光，依據(jù)水對(duì)不同波長(zhǎng)點(diǎn)陣激光吸收能力的強(qiáng)弱，可將其分為：被水高度吸收的剝脫性點(diǎn)陣激光，如10 600 nm CO2點(diǎn)陣激光、2 940 nm Er:YAG激光等；被水吸收相對(duì)較少的非剝脫性點(diǎn)陣激光，如1 540、1 550、1 565 nm鉺玻璃激光等若干類型。波長(zhǎng)決定了點(diǎn)陣激光在皮膚組織中可達(dá)到的深度，合理選擇不同的波長(zhǎng)與能量密度的激光來(lái)滿足不同疾病的治療需求是十分有必要的。

2.1 點(diǎn)陣激光治療斑禿的可能機(jī)制

既往研究表明，采用點(diǎn)陣激光聯(lián)合治療斑禿的效果往往優(yōu)于單純局部外用藥物及局部注射等，其可能的作用機(jī)制是點(diǎn)陣激光在皮膚表面形成微損傷區(qū)（microscopic thermal zones，MTZs）［9］。通常大分子藥物多會(huì)被角質(zhì)層屏障阻礙，不利于藥物吸收，微損傷區(qū)形成通道使藥物可在一定程度上順利通過(guò)角質(zhì)層抵達(dá)真皮及皮下組織發(fā)揮療效［10］。多位學(xué)者的研究曾證實(shí)創(chuàng)傷誘導(dǎo)的毛發(fā)生長(zhǎng)理論，MTZs形成后，真皮及皮下組織會(huì)迅速啟動(dòng)組織修復(fù)過(guò)程，誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)局部微血管的生成，對(duì)毛囊細(xì)胞也有刺激作用，改善微環(huán)境的同時(shí)往往也促進(jìn)了毛發(fā)的生長(zhǎng)［11］。

2.2 剝脫性點(diǎn)陣激光治療斑禿的臨床應(yīng)用

2018年，Majid等［12］評(píng)估部分CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素治療頑固性斑禿的療效和安全性，研究招募10例多種治療方式均無(wú)反應(yīng)的頑固性斑禿患者，治療參數(shù)設(shè)定在50～60 mJ/cm2和100 MTZs/cm2。對(duì)患處進(jìn)行單次激光治療，治療后立即將糖皮質(zhì)激素類藥物曲安奈德溶液（10 mg/mL）噴于患處并用棉簽均勻涂抹。激光治療每3周1次，最多8次。在2次激光治療之間，患者沒(méi)有接受局部治療。結(jié)果顯示，在完成研究的8例患者中，有7例患者對(duì)治療表現(xiàn)出良好的反應(yīng)，治療區(qū)域至少有75%的新發(fā)再生，其中3例在研究期間顯示治療區(qū)域毛發(fā)完全或接近完全再生，且未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。這8例患者的既往病程平均為7年，所有患者均已接受過(guò)多種治療，且對(duì)其中任何一種均未表現(xiàn)出積極的治療反應(yīng)，這證實(shí)了CO2激光聯(lián)合局部應(yīng)用曲安奈德為治療頑固性斑禿的安全有效方法。同年，譚帥等［13］采用他克莫司軟膏聯(lián)合CO2點(diǎn)陣激光對(duì)30例多發(fā)性斑禿患者進(jìn)行臨床對(duì)照試驗(yàn)，治療組患者在外用他克莫司軟膏基礎(chǔ)上加用 CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合治療，每2周使用激光治療1次，對(duì)照組僅外用他克莫司軟膏。持續(xù)治療3 個(gè)月后，結(jié)果顯示，患者皮損治療后痊愈數(shù)治療組為10處而對(duì)照組為2處，顯效數(shù)治療組為13處而對(duì)照組為14處，無(wú)效數(shù)治療組為0處而對(duì)照組為6處。 綜合結(jié)果表明，治療組患者皮損治療效果優(yōu)于對(duì)照組，且研究發(fā)現(xiàn)治療組起效快的同時(shí)新生毛發(fā)也更粗更濃密。兩組患者術(shù)后均未見(jiàn)紅斑水皰、色沉等明顯不良反應(yīng)。綜上研究，CO2點(diǎn)陣激光聯(lián)合用藥比傳統(tǒng)單一用藥療效好可能是因?yàn)镃O2點(diǎn)陣激光使得大分子的糖皮質(zhì)激素類藥物如曲安奈德、免疫抑制類藥物如他克莫司能順利抵達(dá)皮膚深部的毛囊從而發(fā)揮療效。研究說(shuō)明了剝脫性點(diǎn)陣激光在斑禿的聯(lián)合治療應(yīng)用中取得了較滿意的臨床療效。

圖1 患有頑固性斑禿的11歲女性患者［12］Fig. 1 Resistant alopecia areata in an 11-year-old female［12］

2.3 非剝脫性點(diǎn)陣激光治療斑禿的臨床應(yīng)用

2016年，劉輝峰等［14］比較了1 550 nm非剝脫性點(diǎn)陣激光治療斑禿的臨床療效。將72例斑禿患者隨機(jī)分成治療組和對(duì)照組。治療組患者使用1 550 nm非剝脫點(diǎn)陣激光治療，對(duì)照組患者使用醋酸曲安奈德注射液，治療每2周進(jìn)行1次，共治療4次。治療后12周，治療組患者痊愈率為80.50%，總有效率為94.40%；對(duì)照組患者痊愈率為40.00%，總有效率為66.70%；兩組的有效率和治愈率相比均有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。2019年，Muhsin等［15］采用1 540 nm鉺玻璃激光對(duì)30名有兩處皮損的斑禿患者進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)，一處皮損作為對(duì)照組，一處皮損作為治療組。治療組接受了共計(jì)6次的激光治療，每周治療1次，配合外用米諾地爾溶液（每天2次）；對(duì)照組僅接受局部外用米諾地爾溶液治療，用法同治療組一致。試驗(yàn)后治療組毛發(fā)數(shù)量增加百分比為30.00%，對(duì)照組僅為6.45%；在毛發(fā)生長(zhǎng)百分比方面，治療組有效率為60.00%，對(duì)照組則為16.00%。同一患者的脫發(fā)皮損恢復(fù)情況的對(duì)比進(jìn)一步證實(shí)了采用激光療法聯(lián)合治療是有明顯療效的。同年，金蟬等［16］對(duì)1 565 nm非剝脫點(diǎn)陣激光聯(lián)合米諾地爾溶液治療斑禿進(jìn)行臨床回顧性研究，研究共納入114例斑禿患者。對(duì)照組患者外涂5%的米諾地爾溶液，治療組患者加用1 565 nm非剝脫點(diǎn)陣激光聯(lián)合治療，每2周照射1次激光，共治療3次。比較兩組患者治療后 3、6個(gè)月的臨床效果，結(jié)果顯示：治療后3個(gè)月，治療組患者總有效率為 80.70%，對(duì)照組為61.40%；治療后6個(gè)月，治療組患者總有效率為 87.72%，對(duì)照組為68.42%。兩組患者中均有局部刺激性皮炎發(fā)生，推測(cè)可能是使用米諾地爾導(dǎo)致的。綜上，采用非剝脫點(diǎn)陣激光聯(lián)合治療斑禿的效果較傳統(tǒng)單獨(dú)使用藥物更為確切有效，證實(shí)聯(lián)合治療促進(jìn)了斑禿皮損的痊愈。

圖2 1 550 nm非剝脫性點(diǎn)陣激光治療斑禿前后的臨床表現(xiàn)［14］Fig. 2 The clinical manifestation of AA using 1 550 nm fractional erbium-glass laser［14］

3 準(zhǔn)分子激光

準(zhǔn)分子激光是目前治療斑禿最為廣泛應(yīng)用的激光。準(zhǔn)分子激光發(fā)射器利用氙、氬等稀有氣體和氟、氯等鹵素的混合物作為激光發(fā)射材料，在電流通過(guò)時(shí)激活發(fā)射材料釋放出高劑量的中長(zhǎng)波單色紫外光，已在皮膚科、心內(nèi)科、眼科、骨科等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用［17］。其中的308 nm準(zhǔn)分子激光，采用光斑治療模式，可在靶皮損處達(dá)到較高的能量而極少累及周圍的正常皮膚，與傳統(tǒng)治療方法窄譜中波紫外線（narrow-band ultraviolet B，NB-UVB）、PUVA相比，大大縮短了療程，同時(shí)避免了光老化、光致癌性等不良反應(yīng)的產(chǎn)生，在白癜風(fēng)、銀屑病、特應(yīng)性皮炎等疾病的治療中均已被證實(shí)有效［18］。斑禿被認(rèn)為是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，308 nm準(zhǔn)分子激光被認(rèn)為可在體外誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，提示可能對(duì)斑禿治療有效［19］。

3.1 準(zhǔn)分子激光治療斑禿的可能機(jī)制

既往研究表明，308 nm準(zhǔn)分子激光治療斑禿的機(jī)制可能為直接促進(jìn)或通過(guò)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子間接促進(jìn)T細(xì)胞凋亡［20］，恢復(fù)Th1/Th2平衡［21］，抑制細(xì)胞因子產(chǎn)生及抗原呈遞細(xì)胞的功能等［22］。目前臨床醫(yī)生逐漸將其用于治療斑禿，不少研究也已取得較滿意的結(jié)果。

3.2 準(zhǔn)分子激光治療斑禿的臨床應(yīng)用

2007年，Al-Mutairi［23］進(jìn)行了308 nm準(zhǔn)分子激光治療斑禿的臨床對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)招募了17名有多處皮損的頑固性斑禿患者和1名全禿患者。每周治療2次，共計(jì)治療24次。最初輻照劑量比最小紅斑量（minimal erythema dose，MED）低50 mJ/cm2，之后輻照劑量每2次增加50 mJ/cm2。每位受試者選擇一處皮損不予激光照射作為臨床對(duì)照，研究結(jié)束通過(guò)臨床評(píng)價(jià)確定毛發(fā)再生情況。17位患者有41.50%的皮損有毛發(fā)再生，而對(duì)照皮損均未見(jiàn)明顯毛發(fā)再生。研究中可見(jiàn)的不良反應(yīng)包括紅斑、色素沉著、瘙癢和皮膚脫屑。結(jié)果顯示，在對(duì)其他治療方式?jīng)]有反應(yīng)的頑固性斑禿患者中，41.50%的皮損可見(jiàn)顯著療效，這表明準(zhǔn)分子激光可能是治療頑固性斑禿的一個(gè)很好的選擇。2013年，Ohtsuki等［24］對(duì)16例頑固性斑禿患者進(jìn)行了試驗(yàn)性的臨床研究，每2周接受308 nm準(zhǔn)分子激光治療1次。初始輻照劑量為150 mJ/cm2或 200 mJ/cm2，每次增加50 mJ/cm2，直至受試者出現(xiàn)紅斑后，維持劑量不再改變。受試者接受了3～40次治療，平均17.3次治療。研究結(jié)束時(shí)，單處斑禿皮損的患者86%可見(jiàn)毛發(fā)再生，57%的患者毛發(fā)再生超過(guò)50%。對(duì)有多個(gè)斑禿皮損的患者，89%的人可見(jiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，67%的人毛發(fā)再生大于50%。2020年，Li等［25］評(píng)估308 nm準(zhǔn)分子激光與米諾地爾聯(lián)合治療斑禿的治療效果。試驗(yàn)招募了38名斑禿患者，將患者皮損沿中線分開(kāi)，一側(cè)作為對(duì)照組，一側(cè)作治療組。對(duì)照組涂用2%的米諾地爾溶液，治療組在米諾地爾溶液應(yīng)用的基礎(chǔ)上加用308 nm準(zhǔn)分子激光照射治療，最初的輻射劑量比MED低50 mJ/cm2。隨后每次治療的輻射劑量根據(jù)治療后皮膚紅斑反應(yīng)適時(shí)增加或減少50 mJ/cm2，每周2次，持續(xù)治療12周。試驗(yàn)表明：在治療組，32例（94.2%）患者可見(jiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，其中15例（44.1%）毛發(fā)再生達(dá)到50%以上；在對(duì)照組，30例（88.3%）患者可見(jiàn)毛發(fā)生長(zhǎng)，8例（23.5%）毛發(fā)再生達(dá)到50%以上，兩組結(jié)果有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），且12周治療后的結(jié)果顯示兩組毛發(fā)的數(shù)量、直徑的變化也有顯著差異（P＜0.01）。研究中未曾發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，雖然所有患者均曾出現(xiàn)色素沉著和紅斑，部分患者有瘙癢、脫屑、持久性紅斑癥狀等出現(xiàn)，但患者均認(rèn)為不良反應(yīng)是可以忍受的，對(duì)日常生活沒(méi)有影響。綜上研究，308 nm準(zhǔn)分子激光是一種安全有效的治療斑禿的方法。但使用308 nm準(zhǔn)分子激光治療斑禿的輻照劑量跨度是十分大的，有文獻(xiàn)表明部分患者單次劑量增至2 300 mJ/cm2［26］。輻照劑量需要醫(yī)師依據(jù)臨床觀察適時(shí)調(diào)整，不過(guò)因其治療過(guò)程中患者的耐受性好，且治療頑固性斑禿效果顯著，被推薦成為其他治療手段不佳時(shí)的有效替代療法。

圖3 308 nm準(zhǔn)分子激光治療斑禿后的皮膚鏡下表現(xiàn)［25］Fig. 3 Dermoscopic evidence obtained from AA on the treated and control side［25］

4 總結(jié)與展望

毛發(fā)可顯著影響人們的外形，當(dāng)下文化中也多認(rèn)為濃密的毛發(fā)使人更具吸引力。雖然斑禿不是會(huì)危急到患者生命的疾病，且有一定的自限性，但研究顯示斑禿對(duì)患者的心理健康、日常社交、學(xué)習(xí)工作等均存在顯著不良影響［27-28］。目前針對(duì)斑禿的治療，臨床已經(jīng)存在多種多樣的治療方法，但不同療法均存在或多或少的弊端。大量臨床試驗(yàn)表明，直接采用激光療法或激光療法聯(lián)合其他方法治療斑禿均是療效好、療程相對(duì)較短且不良反應(yīng)少的安全有效的治療方法［7-8，12-16，23-26］。此外對(duì)于多種治療方法無(wú)效、病程時(shí)間長(zhǎng)的頑固性斑禿，采用激光療法也可取得相對(duì)滿意的療效。目前臨床上使用的激光類型眾多，波長(zhǎng)不一，對(duì)哪種激光治療斑禿療效最佳仍未達(dá)成共識(shí)，還處于臨床試驗(yàn)階段。本文對(duì)以上3種激光原理及應(yīng)用進(jìn)行了綜述，同時(shí)分別闡述了不同激光治療斑禿的治病機(jī)理，以期提供選擇供廣大臨床工作者參考。

參閱近年來(lái)的相關(guān)文獻(xiàn)，激光療法治療斑禿仍缺乏統(tǒng)一的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)不同類型激光的選擇與能量密度的調(diào)整仍依靠臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)性選擇。雖然目前的經(jīng)驗(yàn)性治療已經(jīng)取得良好的成效，但現(xiàn)有試驗(yàn)仍是在小范圍內(nèi)遵循低能量、高密度的安全有效的前提下進(jìn)行的。激光療法也并非是無(wú)副作用的，盡管部分研究顯示在一定程度上增加能量密度可以相對(duì)地縮短療程、增強(qiáng)治療效果［24］。但是值得警惕的是，激光治療參數(shù)設(shè)置在過(guò)高的能量水平或使用頻率過(guò)高可能實(shí)際上會(huì)惡化脫發(fā)，并且高能量的激光也會(huì)造成局部長(zhǎng)時(shí)間紅斑、水腫、潰瘍甚至疤痕的產(chǎn)生［29］，故臨床醫(yī)生需嚴(yán)格掌握使用的適應(yīng)癥與禁忌癥。激光療法的效果也因人而異，臨床醫(yī)師應(yīng)注意治療前的心理疏導(dǎo)，引導(dǎo)患者建立合適的心理預(yù)期，治療后講解注意事項(xiàng)，必要時(shí)給予冰敷緩解灼熱、疼痛等也都是十分有必要的［30］。雖然目前研究表明采用激光聯(lián)合其他方法治療斑禿是確切有效的，但未來(lái)仍需進(jìn)行大樣本的臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)估其療效與安全性，且激光治療后并不能避免患者仍存在復(fù)發(fā)的傾向，所以具體的發(fā)病機(jī)制與治療機(jī)制也仍待我們深入探究。