房晨鸝 鐵馨 劉元漢

(1.西南交通大學(xué)附屬醫(yī)院 成都市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610031； 2.重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016； 3.金堂縣婦幼保健院內(nèi)科，四川 成都 610400)

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是一種由多種發(fā)病機(jī)制引起的病情進(jìn)行性加重的致死性疾病。它可引起嚴(yán)重的血流動(dòng)力學(xué)紊亂、嚴(yán)重的肺血管重塑、肺血管阻力增加和右心衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡[1-3]。女性較男性多發(fā)[4]。根據(jù)國(guó)際大規(guī)模妊娠合并心臟疾病的調(diào)查[5]，約5%合并PH。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及分組

根據(jù)第六屆世界肺動(dòng)脈高壓研討會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)[2]，肺動(dòng)脈平均壓(mPAP)≥20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)即可診斷PH。這是因?yàn)椋仡櫵鞋F(xiàn)有健康人的肺血流動(dòng)力學(xué)研究表明，正常mPAP為(14.0±3.3)mm Hg，正常值上限(>第97.5百分位數(shù))為20 mm Hg，因此，既往將mPAP≥25 mm Hg作為診斷PH理由并不充分。過(guò)去5年發(fā)表的研究[6-8]表明，mPAP為21～24 mm Hg的個(gè)體患不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)比mPAP<20 mm Hg的人群更高。在2～3年的隨訪中，與mPAP<20 mm Hg的患者相比，那些mPAP為21～24 mm Hg的個(gè)體傾向于進(jìn)展為“顯性PH(mPAP至少在25 mm Hg以上)”?；谏鲜鲅芯?，部分學(xué)者認(rèn)為，將PH的診斷值前移至mPAP≥20 mm Hg既有臨床依據(jù)，又符合患者的最佳利益。然而，這一觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議。因此，多數(shù)研究，包括《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南(2021版)》采取的診斷標(biāo)準(zhǔn)依舊是mPAP≥25 mm Hg[9]。mPAP的增加可能伴隨也可能不伴隨肺血管阻力的顯著增加。

一般采取WHO關(guān)于PH的分組方法[4]分為五組：第一組：動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)；第二組：因左心疾病引起的PH；第三組：肺部疾病和/或缺氧引起的PH；第四組：慢性血栓栓塞性PH；第五組：多因素機(jī)制不明的PH。以上五組PH的發(fā)病機(jī)制、嚴(yán)重程度、結(jié)構(gòu)異常、預(yù)后和治療策略各不相同。

另一種分類法根據(jù)肺動(dòng)脈楔壓，分為毛細(xì)血管前PH與毛細(xì)血管后PH，前者血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)為mPAP≥25 mm Hg和肺動(dòng)脈楔壓≤15 mm Hg；后者表現(xiàn)為mPAP≥25 mm Hg和肺動(dòng)脈楔壓>15 mm Hg。

2 發(fā)病機(jī)制

WHO分組法中每組的發(fā)病機(jī)制不同，但總體而言，PH的標(biāo)志是一種異常、漸進(jìn)、高增殖和抗凋亡的肺血管重塑過(guò)程，涉及肺動(dòng)脈壁的所有細(xì)胞類型。肺動(dòng)脈重塑的機(jī)制非常復(fù)雜，主要包括：基因?qū)W異常、表觀遺傳學(xué)改變、微小RNA功能學(xué)的改變、細(xì)胞外基質(zhì)沉積和降解的異常、血管周圍性炎癥、線粒體功能障礙、循環(huán)細(xì)胞及祖細(xì)胞的聚集和激活、叢狀病變及閉塞性病變的形成引起血管阻塞[1-3]。這些改變相互之間形成協(xié)同作用。

現(xiàn)在，越來(lái)越多的研究[1，10]認(rèn)識(shí)到PH時(shí)右心室和肺動(dòng)脈系統(tǒng)之間相互作用的重要性，這種相互作用被稱為右心室-肺動(dòng)脈耦聯(lián)。右心室-肺動(dòng)脈耦聯(lián)代表由右心室收縮性產(chǎn)生的能量有效地輸送到肺動(dòng)脈系統(tǒng)。換句話說(shuō)，它是右心室適應(yīng)增加后負(fù)荷的一種措施。在PH早期，右心室向心性肥大，收縮功能增強(qiáng)，以適應(yīng)后負(fù)荷的增加，維持正常的右心室-肺動(dòng)脈耦聯(lián)。然而，隨著PH的進(jìn)展，右心室不能再通過(guò)變肥厚或增加其收縮功能來(lái)匹配后負(fù)荷，這會(huì)導(dǎo)致右心室-肺動(dòng)脈解耦聯(lián)和右心衰竭，并最終死亡。

3 激素對(duì)妊娠PH患者肺血管的影響

妊娠的機(jī)械和激素變化影響每個(gè)主要器官系統(tǒng)。這些改變主要是由于子宮增大對(duì)周圍組織的機(jī)械壓迫，循環(huán)容量的增加以及性激素水平的變化。越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明，性激素在肺血管疾病的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。然而，妊娠引起的性激素變化是如何影響PH患者目前存在巨大的爭(zhēng)議。

雖然尚不清楚懷孕期間觀察到的肺血管變化中有多少直接歸因于性激素水平的增加，但有明確證據(jù)表明，性激素對(duì)肺循環(huán)有許多藥理上的影響，比如：17β-雌二醇(17β-estradiol，E2)、睪酮和黃體酮都能減弱肺動(dòng)脈的血管收縮[11-12]。潛在的機(jī)制包括內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性增加，前列環(huán)素合成酶活性增加，內(nèi)皮素-1活性降低。有趣的是，孕激素受體已在叢狀病變中的肌成纖維細(xì)胞中被鑒定出來(lái)。黃體酮可引起肺血管擴(kuò)張，并可能抑制血管重塑和減輕實(shí)驗(yàn)性PH[13]。

內(nèi)源性E2對(duì)PH的影響是復(fù)雜的。例如，女性更容易患上PH，但與此同時(shí)，E2水平和女性與較高的右室射血分?jǐn)?shù)相關(guān)[14]。除了血管擴(kuò)張劑的作用外，它還具有促血管生成和抗炎的特性。女性肺微血管密度、血管生成標(biāo)志物和擴(kuò)散能力隨月經(jīng)周期而變化，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明切除卵巢動(dòng)物補(bǔ)充雌激素可增加肺毛細(xì)血管形成，因此提示妊娠患者的血管生成和擴(kuò)散特性可能受E2和其他性激素的影響。雌激素的促進(jìn)增生和促進(jìn)增殖作用可能會(huì)加重妊娠期PH患者的肺血管重塑。一些研究表明，在PH動(dòng)物模型和人類疾病中，E2對(duì)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞有促增殖作用[15-16]。

脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)是女性占優(yōu)勢(shì)的重要激素，可減弱缺氧引起的血管收縮。在雄性大鼠模型上，已被證明對(duì)PH的發(fā)生有保護(hù)作用[17]。DHEA對(duì)肺血管有多種作用，包括擴(kuò)張血管和刺激抗增殖通路[18]。因此，這種激素的增加可能有助于促進(jìn)肺血管系統(tǒng)對(duì)妊娠容量負(fù)荷增加的適應(yīng)。

與PH發(fā)病相關(guān)的其他幾種激素在懷孕后會(huì)進(jìn)一步升高。例如，PH患者催乳素水平顯著增加，并且與6分鐘步行試驗(yàn)距離和最大攝氧量呈負(fù)相關(guān)[19]。妊娠會(huì)增加糖皮質(zhì)激素水平，并可能導(dǎo)致高血糖。此外，產(chǎn)婦患糖尿病也是新生兒持續(xù)性PH的危險(xiǎn)因素[20]。因此，妊娠可上調(diào)許多已在PAH中引起病理性升高的激素。這些具有藥理活性的激素水平增加可能會(huì)加劇它們對(duì)肺血管的有害影響。

總之，目前尚不清楚妊娠期間經(jīng)常觀察到的PH惡化是否確實(shí)是性激素對(duì)肺血管的直接影響，還是僅僅反映了與懷孕狀態(tài)相關(guān)的高容量和容量變化的影響。同樣，雌激素代謝產(chǎn)物對(duì)妊娠期PH的發(fā)展需進(jìn)一步研究。由于PH的惡化多見(jiàn)于產(chǎn)后，這是一個(gè)在性激素水平急劇下降的時(shí)間點(diǎn)，很可能“性激素撤退現(xiàn)象”導(dǎo)致產(chǎn)后狀態(tài)下的肺動(dòng)脈血管收縮。與月經(jīng)周期有關(guān)的血管收縮張力周期性變化的研究表明，在雌激素水平較低的時(shí)期，血管收縮加劇[21]，表明這種現(xiàn)象至少部分可能是產(chǎn)后觀察到的頻繁的PH失代償?shù)脑颉?/p>

4 激素對(duì)妊娠PH患者右心室的影響

妊娠期間，左心室和右心室均呈現(xiàn)肥大生長(zhǎng)，以補(bǔ)償血容量和心輸出量的增加。即使可能存在心臟舒張功能受損，但這種肥大依然被認(rèn)為是生理性的改變。心臟大小和重量的增加是由于心肌細(xì)胞肥大和心肌細(xì)胞長(zhǎng)度增加而引起的，妊娠誘導(dǎo)的心肌肥厚是可逆的，并在分娩后不久開(kāi)始消退。

一些關(guān)于不同病因?qū)е伦笮氖覔p傷的研究已證明了E2及其他女性激素對(duì)心功能和死亡率的保護(hù)作用。E2通過(guò)靶向多種心肌細(xì)胞類型，如心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、纖維細(xì)胞和炎性細(xì)胞，減少了對(duì)左心室的損傷[22]。而所有這些都有可能有益于妊娠PH患者的右心室功能。在女性激素替代療法使用者中觀察到，右室射血分?jǐn)?shù)與E2水平相關(guān)，這表明E2對(duì)右心室功能有直接影響，或通過(guò)改變右心室后負(fù)荷產(chǎn)生更間接的影響[23]。對(duì)患有PH但未懷孕的嚙齒動(dòng)物進(jìn)行的基礎(chǔ)研究表明：雌激素受體介導(dǎo)的E2對(duì)右心室功能的保護(hù)作用與右心室應(yīng)激信號(hào)減少、右心室毛細(xì)血管密度增加、纖維化減少以及基質(zhì)重塑酶ADAM15、ADAM17和骨橋蛋白的表達(dá)減少有關(guān)[24-25]。而雌激素受體功能缺失突變導(dǎo)致雌性大鼠舒張功能障礙和右心室纖維化，這進(jìn)一步證明雌激素有助于右心室功能的適應(yīng)[26]。綜上所述，這些數(shù)據(jù)提示E2對(duì)PH患者的右心室功能存在有益的影響。

DHEA已被證明在PH的嚙齒動(dòng)物模型中具有右心室保護(hù)作用[27]。在該模型中，DHEA的應(yīng)用與減少氧化應(yīng)激、減少細(xì)胞凋亡和減少心臟重構(gòu)介質(zhì)(如Rho激酶、STAT3和NFATc3)的激活相關(guān)，從而恢復(fù)重度PH大鼠右心室的結(jié)構(gòu)和功能。同時(shí)，DHEA能改善線粒體的功能，逆轉(zhuǎn)大鼠慢性缺氧引起的右心室功能障礙[28]。

在接受肺動(dòng)脈環(huán)扎術(shù)的雄性PH模型小鼠中，睪酮通過(guò)增加小鼠肌細(xì)胞大小和增加纖維化，影響右心室由于應(yīng)激而產(chǎn)生的肥厚，而睪酮的缺失似乎可改善PH模型小鼠的生存率[29]。在人類中，睪酮可促進(jìn)右心室肥大，并加劇PH中的右心室再適應(yīng)不良[30]。

雖然上述研究表明，在妊娠期，雌激素和DHEA等主要女性激素對(duì)右心室功能存在有益的影響，但這無(wú)法解釋PAH中妊娠相關(guān)右心衰竭的高發(fā)生率。一個(gè)可能的解釋是，盡管E2和DHEA對(duì)右心室功能有潛在的有益作用，但懷孕期間睪酮水平的增加對(duì)右心室功能有負(fù)面影響。一方面，妊娠的PH患者通常死于右心衰竭和心血管衰竭，大多數(shù)死亡發(fā)生在產(chǎn)后早期，產(chǎn)后E2和DHEA水平的迅速下降可能是產(chǎn)后右心室失代償?shù)闹匾?。另一方面，在妊娠期尤其是在圍產(chǎn)期，血流動(dòng)力學(xué)變化和容量變化可能會(huì)反超E2和DHEA介導(dǎo)的保護(hù)作用，從而導(dǎo)致右心衰竭。目前還無(wú)專門針對(duì)性激素對(duì)妊娠期間右心室功能影響的研究，這也為未來(lái)的基礎(chǔ)和臨床研究指明了方向。