陳強(qiáng)，趙海燕，訾慧芬，候毅，楊雯，宋天月

川崎病是由1967年日本川崎富作教授首次報道，是一種急性非特異性自限性疾病，亦被稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征,累及包括小型和中型口徑血管的系統(tǒng)性血管炎。是一種急性兒童血管性疾病，心血管損害是川崎病最嚴(yán)重的并發(fā)癥。川崎病的病因仍不明確，很難用一個學(xué)說闡述清楚其發(fā)病機(jī)制[1-2]。

心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart fatty acid binding protein,h-FABP)作為一種新型的，相對低分子質(zhì)量的可溶性的小胞質(zhì)蛋白。當(dāng)心肌細(xì)胞受到損傷后，降低了細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致h-FABP能夠非?？焖俚耐高^損傷的心肌組織細(xì)胞膜然后釋放到血液中最后在腎臟進(jìn)行消除，h-FABP 1～3 h就可以在血液中被檢測到，6～8 h達(dá)到高峰,是目前為止評價心肌組織損傷的一種更為敏感的新型生物標(biāo)志物[3]。

川崎病的診斷到目前為止依然是排除性臨床診斷，急性期的治療依然需要憑借臨床經(jīng)驗，而且無法預(yù)防川崎病的發(fā)病。雖然標(biāo)準(zhǔn)治療(靜脈滴注丙種球蛋白+阿司匹林)能使大部分川崎病患兒痊愈，但靜脈滴注丙種球蛋白抵抗仍出現(xiàn)在部分患兒，并且發(fā)生冠脈損傷甚至小部分病例出現(xiàn)冠狀動脈瘤[4]。隨著川崎病病因及發(fā)病機(jī)制的研究深入，對臨床治療及預(yù)后提供積極的幫助。而且川崎病的早期進(jìn)行診斷及早期干預(yù)治療，對降低兒童心血管病的發(fā)生率具有一定的現(xiàn)實意義。因此在川崎病的早期進(jìn)行診斷及早治療，從而降低兒童心血管疾病的發(fā)生率具有一定的現(xiàn)實意義。本研究旨在通過觀察川崎病患兒h-FABP、冠狀動脈Z值的變化情況對小兒川崎病早期診斷提供科學(xué)、方便的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年10月至2020年8月內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市中心醫(yī)院收治并確診為川崎病患兒50例為觀察組，其中男29例，女21例；年齡6個月至5歲2個月，平均(2.22±1.85)歲；身高平均(90.11±12.88)cm，體質(zhì)量平均(13.8±4.67)kg。同期收治并確診為呼吸道感染患兒55例為對照組，其中男28例，女27例；年齡1歲2個月至4歲10個月，平均(2.94±1.73)歲；身高平均(98.31±21.12)cm，體質(zhì)量平均(16.13±7.48)kg。兩組患兒在性別、年齡、身高、體質(zhì)量方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 川崎病參照美國心臟病協(xié)會川崎病2017年版診斷指南[4]；上呼吸道感染參照《諸福棠實用兒科學(xué)》第8版的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合川崎病和上呼吸道感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡3個月至8歲；(3)患兒家屬知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)嚴(yán)重心律失常者；(2)中等及以上心包積液者；(3)存在先天性心臟病和(或)心肌病者；(4)除外腎臟疾病者；(5)不配合檢查或研究者。

1.5 方法 入院時采靜脈血送檢h-FABP、查心臟彩超；在恢復(fù)期(體溫正常5 d)時復(fù)查h-FABP、心臟彩超。h-FABP檢測采用北京熱景生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)的上轉(zhuǎn)發(fā)光免疫分析儀UPT-3A-1800和心肌脂肪酸結(jié)合蛋白測定試劑盒。本次實驗檢驗h-FABP采用雙抗體夾心免疫層析法。

獲取超聲心動圖要求所有入組患兒均由同一人測量，首先判斷心臟結(jié)構(gòu)有無異常，需要排除其他引起冠狀動脈擴(kuò)張的疾病，然后測量左冠狀動脈主干(left coronary artery，LCA)、左前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)、右冠狀動脈主干(right coronary artery，RCA)寬度，冠狀動脈擴(kuò)張不均勻的患兒要求選取擴(kuò)張明顯處測量[6]。依據(jù)患兒身高、體質(zhì)量，計算出相應(yīng)的體表面積(body surface area，BSA)；預(yù)測平均數(shù)所采用的是深圳市兒童醫(yī)院的冠狀動脈正常參考值回歸方程式[7]及其均方誤差。整理后Z值計算公式為：

2 結(jié)果

2.1 兩組h-FABP水平比較 觀察組急性期h-FABP水平為(7.30±4.25)μg/L，明顯高于對照組(5.29±2.61)μg/L，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.480，P<0.05)。觀察組恢復(fù)期h-FABP水平為(5.96±3.28)μg/L，與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；觀察組急性期h-FABP水平明顯高于恢復(fù)期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.994，P<0.05)。

2.2 兩組冠狀動脈內(nèi)徑Z值比較 觀察組急性期LCA-Z值與LAD-Z值顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組急性期RCA-Z值與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組恢復(fù)期RCA-Z值、LCA-Z值與LAD-Z值與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組冠狀動脈內(nèi)徑Z值比較

2.3 h-FABP與冠脈有無擴(kuò)張的相關(guān)性分析 h-FABP水平與RCA、LCA及LAD均無相關(guān)性(r=-0.143,-0.209,-0.004,P>0.05)。線性回歸分析h-FABP水平與RCA、LCA及LAD的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCA、LCA及LAD線性均不能影響h-FABP的水平(P>0.05),見表2。

表2 h-FABP水平與RCA、LCA及LAD線性回歸分析

3 討論

川崎病是一種原因不明的急性全身性自限性中等和小動脈的非特異性血管炎綜合征，多累及5歲以下兒童。川崎病極易導(dǎo)致心肌受損，因此在川崎病早期評估心肌受損程度，有助于評估患兒預(yù)后情況。有學(xué)者表示h-FABP的濃度可以有效的反應(yīng)川崎病合并冠狀動脈損害時心肌損害的嚴(yán)重程度，證實了h-FABP可以作為川崎病合并冠狀動脈損害的早期預(yù)告因子[8]。本課題得出川崎病患兒h-FABP水平明顯高于非川崎病患兒。從而證實川崎病易導(dǎo)致心肌損害，為臨床診斷提供實驗室依據(jù)。而且本課題發(fā)現(xiàn)川崎病恢復(fù)期h-FABP水平明顯低于川崎病急性期，也證明h-FABP可以早期評估川崎病患兒心肌受損程度，也可以幫助患兒評估預(yù)后的情況。

川崎病的診斷由1970年日本川崎病研究委員會第一次制定，經(jīng)過不斷的修改和完善，最終在2002年第七次世界川崎病研討會上形成了目前臨床上通用的第五版診斷標(biāo)準(zhǔn)。2017年美國心臟協(xié)會新版《科學(xué)聲明》中指出對于大于4項主要臨床特征，尤其是出現(xiàn)手足潮紅硬腫時，熱程4 d即可以確診；對于癥狀典型的患兒，有經(jīng)驗豐富的臨床醫(yī)生可以在熱程3 d作出確診[4，9]。兒童要求發(fā)熱≥5 d，并且具備2或3項主要臨床表現(xiàn)，并且除外其他感染性疾病，如水皰性或大皰性皮疹、滲出性結(jié)膜炎、滲出性咽炎、全身淋巴結(jié)腫大或脾腫大；嬰兒要求發(fā)熱≥7 d且無其他原因可以解釋者，診斷可能需考慮到不完全川崎病。需要相關(guān)化驗檢查及超聲心動圖檢查：(1)如C反應(yīng)蛋白<30.0 mg/L且血沉<40 mm/h者，則暫時不考慮不完全川崎病，需要動態(tài)觀察體溫變化、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查；如果出現(xiàn)典型脫皮，行超聲檢查助診。(2)如C反應(yīng)蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，并且具備以下實驗室檢查3條者可診斷不完全川崎?。孩儇氀诓〕? d后血小板≥450×109/L，③白蛋白≤30.0 g/L，④谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)移酶升高，⑤白細(xì)胞≥15×109/L，⑥尿白細(xì)胞≥10個/HP。(3)如C反應(yīng)蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，具備以下超聲心動圖結(jié)果任意1條陽性者可診斷不完全川崎?。孩貺AD或RCA Z值≥2.5，②冠狀動脈瘤，③≥3個具有診斷意義的心臟超聲特征：二尖瓣返流，左室功能降低，心包積液，LAD或RCA Z值為2.0～2.5，則可診斷不完全川崎病。對不完全川崎病患兒早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)治療、改善預(yù)后等具有積極臨床意義[4，9]。在美國心臟協(xié)會2017版新《聲明》[4，9]中對冠狀動脈損傷的定義，提出冠脈Z值，對川崎病診斷、管理及評估有重要意義。根據(jù)最新研究已知通過運用冠狀動脈Z值來檢測川崎病患兒，我們可以發(fā)現(xiàn)在根據(jù)既往診斷標(biāo)準(zhǔn)中，有一部分兒童不符合冠脈擴(kuò)張的診斷，但符合冠脈Z值中對于冠脈擴(kuò)張的診斷標(biāo)準(zhǔn)，說明川崎病合并冠脈擴(kuò)張的患兒遠(yuǎn)比我們既往所診斷的多。因此通過對冠狀動脈Z值的研究，對于川崎病的診斷及治療能夠有所幫助[10]。川崎病病程的10 d內(nèi)會有80%的概率出現(xiàn)冠狀動脈損傷[11]，本課題觀察組急性期冠脈Z值高于對照組冠脈Z值。證實了川崎病早期即可出現(xiàn)冠脈損害，且本課題發(fā)現(xiàn)冠狀動脈的損害主要累及LCA及LAD，與既往報道[10]相一致。為川崎病及不完全川崎病的診斷提供可靠的實驗室依據(jù)。并且川崎病患兒的冠狀動脈損害程度與年齡呈負(fù)相關(guān)[12]，說明年齡越小的患兒更容易發(fā)生冠狀動脈的損害，這一觀點已有學(xué)者做出證明因此早期確診并進(jìn)行有效的治療是十分重要的。

根據(jù)已知的h-FABP是心肌損傷敏感的標(biāo)志物，我們應(yīng)該可以能夠總結(jié)出川崎病患兒h-FABP水平與冠脈Z值呈正相關(guān)，但事實是我們并沒有得出這一結(jié)論。(1)考慮可能與川崎病發(fā)病機(jī)制有一定關(guān)系。有研究報道稱川崎病血管炎的發(fā)生可能與血管內(nèi)皮生長因子、核轉(zhuǎn)錄因子κB、基質(zhì)金屬蛋白酶等是相關(guān)的，核轉(zhuǎn)錄因子κB誘導(dǎo)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子，其可以誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和改變微血管通透性，基質(zhì)金屬蛋白酶損傷細(xì)胞膜的完整性，造成了血管內(nèi)皮的損傷，血管內(nèi)皮損傷及功能障礙參與了血管炎的發(fā)生和發(fā)展,造成了心肌受損，從而出現(xiàn)h-FABP水平的變化[13-17]，故臨床上出現(xiàn)h-FABP已經(jīng)增高但冠狀動脈未擴(kuò)張或輕微擴(kuò)張而未達(dá)到臨床的診斷測量值，因此我們會發(fā)現(xiàn)川崎病患兒h-FABP水平與冠脈Z值無相關(guān)性及關(guān)聯(lián)性。(2)可能與冠狀動脈Z值的研究，多數(shù)關(guān)于計算冠狀動脈內(nèi)徑Z值的方程式數(shù)據(jù)均來自于國外研究，本國研究相對較少，且沒有考慮到地區(qū)的差異。因本地區(qū)并無當(dāng)?shù)氐墓跔顒用}正常參考值回歸方程式，因此本課題所采用是深圳市兒童醫(yī)院的冠狀動脈正常參考值回歸方程式，因此我們不能消除Z值計算存在區(qū)域性(不同種族、不同體質(zhì)的人群在計算Z值時使用預(yù)測平均數(shù)存在差異)的因素有關(guān)。(3)還有可能與我們?nèi)脒x的川崎病病例大部分為輕癥病例、且樣本量少等有關(guān)。

川崎病的診斷大部分是根據(jù)臨床表現(xiàn)確診，是排除性診斷，缺乏特異性的實驗室依據(jù)。所以不斷提高對川崎病診斷、治療，長期管理方案是我們一直以來需要解決的問題，很多研究包括本試驗證實h-FABP可以更早評估川崎病早期心肌受損情況，可能為川崎病早期診斷提供實驗室依據(jù)。美國心臟協(xié)會2017版新《聲明》[4]中對冠狀動脈損傷的定義，提出冠脈Z值，對川崎病診斷、管理及評估有重要意義。本課題發(fā)現(xiàn)川崎病早期可出現(xiàn)心肌受損及冠狀動脈擴(kuò)張情況，且冠脈擴(kuò)張主要累及左冠狀動脈主干及左前降支。如果能在川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入h-FABP水平且結(jié)合冠狀動脈Z值，我們可以早期、準(zhǔn)確反映冠脈有無受累及受損程度，從而可能會更早發(fā)現(xiàn)及診斷川崎病，尤其對不典型川崎病的診斷會有很大幫助。同時Z值的應(yīng)用也避免了以往沒有考慮兒童冠狀動脈內(nèi)徑隨年齡增長而增寬得特點[7，10]。同時能夠更早的進(jìn)行治療，降低冠狀動脈病變的發(fā)生。

總之，川崎病患兒會出現(xiàn)h-FABP升高，對于早期診斷川崎病或不典型川崎病提供一定依據(jù)。川崎病恢復(fù)期患兒h-FABP明顯低于川崎病急性期h-FABP水平，能盡早評估川崎病患兒心肌有無受損。川崎病患兒早期可出現(xiàn)冠狀動脈擴(kuò)張，且極易引起左冠狀動脈及左前降支的擴(kuò)張，對于早期診斷川崎病或不典型川崎病提供一定臨床依據(jù)[18]。如果能在川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)中加入h-FABP水平且結(jié)合冠狀動脈Z值，可能會更早發(fā)現(xiàn)及確診川崎病，尤其對不典型川崎病的診斷會有很大幫助。但是，此次研究為小樣本研究，存在一定的地域性和限制性，分組較為簡單，且未對患兒進(jìn)行長期隨訪，可在以后的研究中進(jìn)一步完善，期待有進(jìn)一步的深入、大樣本的研究，為川崎病的診治作出貢獻(xiàn)。