楊 萍，熊 斌

（武漢大學(xué)中南醫(yī)院胃腸外科，湖北 武漢 430071）

闌尾黏液瘤（appendiceal mucinous neoplasm,AMN）是一種罕見(jiàn)的異質(zhì)性疾病。AMN由于非特異性表現(xiàn)，早期診斷非常困難，大多在闌尾切除標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)。隨著臨床診斷技術(shù)的進(jìn)步，AMN的檢出率逐年提高，但治療方式仍存在爭(zhēng)議。對(duì)AMN腫瘤生物學(xué)行為機(jī)制的研究不夠深入，缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究和大樣本數(shù)據(jù)支持，導(dǎo)致對(duì)AMN的一系列臨床問(wèn)題認(rèn)識(shí)不清。臨床上習(xí)慣性地以對(duì)癥治療為主，缺乏針對(duì)病理機(jī)制的根本性療法和針對(duì)具體特征的個(gè)體化治療。AMN的治療仍停留在經(jīng)驗(yàn)性治療階段，還無(wú)法上升為科學(xué)性治療。本文總結(jié)了AMN臨床表現(xiàn)、組織學(xué)分類、分期、腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）以及全身化療的作用及爭(zhēng)議。

流行病學(xué)

AMN發(fā)病不到胃腸道惡性腫瘤的0.5%[1]。美國(guó)每年診斷一兩千例，年齡調(diào)整后AMN發(fā)病率為每年0.12/100萬(wàn)[2]。與其他實(shí)體腫瘤相比，AMN的患病率很低，但其發(fā)病率一直在上升。AMN具有獨(dú)特的腫瘤生物學(xué)特征，呈相對(duì)惰性，極少出現(xiàn)腹膜外轉(zhuǎn)移。大多數(shù)AMN病人會(huì)進(jìn)展為腹膜播散[3]。所以，AMN被定義為局部區(qū)域性疾病。最新一項(xiàng)包含7 170例的研究顯示，AMN的年齡調(diào)整發(fā)病率從1973 年 0.18/100 萬(wàn)上升至 2014 年 1.11/100 萬(wàn)，呈上升趨勢(shì)。但從1973年至1993年期間到1994年至2014年期間，AMN病人生存時(shí)間有顯著改善，5年生存率達(dá)59%[4]。美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示，AMN白人病人中男女比例為 1∶1.29，65 歲以下、女性、已婚、白人是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高、中分化預(yù)后好，低分化預(yù)后差[5]。

臨床表現(xiàn)

AMN早期最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是右下腹疼痛，常誤診為闌尾炎[5]。大多數(shù)病人因右下腹疼痛和腹部或盆腔腫塊就診，系黏液生成過(guò)多使闌尾腫脹或闌尾腔阻塞形成黏液性腫塊所致[6]。Carr等[7]報(bào)道，32%的闌尾腫瘤是意外發(fā)現(xiàn)，且術(shù)前多診斷為急性闌尾炎。

AMN進(jìn)展至腹膜轉(zhuǎn)移，即可形成腹膜假黏液瘤（pseudomyxoma peritonei,PMP）[8]，產(chǎn)生大量黏液性腹水。由于黏液性腹水聚積，進(jìn)展期AMN的臨床表現(xiàn)為腹水增多，伴有全腹疼痛、體重下降、排便習(xí)慣改變、不孕不育和疝[9-10]。少數(shù)病人因AMN轉(zhuǎn)移到腹膜而表現(xiàn)為腸梗阻[11]。隨著病情進(jìn)展，AMN所產(chǎn)生的大量黏液占據(jù)腹盆腔，逐漸聚集硬化，腹盆腔臟器和組織被包裹、壓迫，形成難治性腹水、持續(xù)性腸梗阻及頑固性腹痛三個(gè)進(jìn)展期核心癥狀。

PMP是一種臨床綜合征，其特征是黏液瘤在整個(gè)腹膜腔內(nèi)進(jìn)行性積聚。作為多種疾病的腹膜轉(zhuǎn)移表現(xiàn)，PMP多數(shù)來(lái)源不明。研究發(fā)現(xiàn)AMN是PMP最常見(jiàn)的類型。如在闌尾漿膜外發(fā)現(xiàn)無(wú)細(xì)胞黏蛋白，則PMP風(fēng)險(xiǎn)較高。如闌尾外黏蛋白中有腫瘤上皮細(xì)胞，則PMP風(fēng)險(xiǎn)更高。PMP不完全符合公認(rèn)的良性和惡性模型：在原發(fā)器官之外持續(xù)生長(zhǎng)，通常不會(huì)轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié)或擴(kuò)散到腹腔外，其分期及治療方式則由腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcinomatosis index,PCI）決定[8]。

組織學(xué)分型

AMN包括從腺瘤到黏液性腺癌不等的一組異質(zhì)性腫瘤[12]。AMN有多種病理分級(jí)系統(tǒng)，但缺乏合理的分類和命名。

Carr等[13]回顧闌尾腫瘤病例，結(jié)合2012年國(guó)際腹膜表面腫瘤學(xué)小組（Peritoneal Surface Oncology Group International，PSOGI） 會(huì)議及2016年修訂的Delphi共識(shí)方案（Delphi Method）應(yīng)用分類系統(tǒng)，將闌尾非類癌上皮腫瘤分為8類：腺瘤、鋸齒狀息肉、低級(jí)別 AMN（low-grade AMN,LAMN）、高級(jí)別AMN（high-grade AMN,HAMN）、黏液性腺癌（高/中/低分化）、印戒細(xì)胞低分化（黏液性）腺癌、（黏液性）印戒細(xì)胞癌和腺癌（見(jiàn)表1）。其中鋸齒狀息肉和腺瘤屬于癌前病變。惡性潛能不確定的腫瘤包括LAMN和HAMN，其與腺瘤有一些共同的組織學(xué)特征，但具有惡性增生能力。LAMN具有典型的高分化結(jié)構(gòu)，生長(zhǎng)緩慢；HAMN由于罕見(jiàn)，目前缺乏相關(guān)研究資料。惡性病變細(xì)分為黏液性腺癌（有或無(wú)印戒細(xì)胞成分）和印戒細(xì)胞癌。癌前病變不具有腹膜轉(zhuǎn)移的潛在可能性，而其他兩類病變（惡性潛能不確定腫瘤和惡性病變）則可能出現(xiàn)腹膜播散，導(dǎo)致PMP。

表1 闌尾非類癌上皮腫瘤組織學(xué)分型

美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期手冊(cè)第8版[14]重新定義并描述AMN分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)表2），將AMN根據(jù)分化程度分為 G1（高分化）、G2（中分化）和 G3（低分化）。該分類將LAMN歸入G1。

表2 AMN分級(jí)及組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（AJCC第8版）

WHO消化系統(tǒng)腫瘤分類第5版[15]總結(jié)并簡(jiǎn)化AMN的分類，將AMN按組織學(xué)分為L(zhǎng)AMN、HAMN和印戒細(xì)胞癌，進(jìn)一步細(xì)化診斷和治療方式。

分子學(xué)變化

由于罕見(jiàn)性和異質(zhì)性，AMN的分子學(xué)研究目前非常有限。KRAS外顯子2突變見(jiàn)于50%～60%的 Tis（LAMN），常在腫瘤發(fā)生早期[16]。60%～80%的病例中，播散性G1和G2腫瘤均顯示KRAS外顯子2突變[17-21]。除KRAS，在30%～70%播散性G1和G2腫瘤病例中有GNAS突變[18-24]。在GNAS突變的病例中，65%～85%同時(shí)存在KRAS突變[21-22]。

免疫組織化學(xué)方面，SMAD4常在高級(jí)別（G2）黏液腺癌中失表達(dá)[20]。對(duì)于AMN，CK20呈彌漫性陽(yáng)性（100%），CK7 常呈陰性（71%），MUC5AC（86%）和DPC4（100%）常呈陽(yáng)性[3]。30%的高級(jí)別黏液腺癌中P53表達(dá)異常[20]。偶爾出現(xiàn)的播散性AMN病例證實(shí)有 MCL1、JUN 擴(kuò)增[24]以及 PIK3CA、AKT1和（或）APC突變[18-20]。BRAF突變?cè)贏MN中則非常罕見(jiàn)[16,18-20]。

具有印戒細(xì)胞分化的高級(jí)別（G3，低分化）黏液腺癌的分子生物學(xué)變化尚不清楚。Davison等[25]分析27例具有印戒細(xì)胞分化的G3腺癌，發(fā)現(xiàn)與G2黏液腺癌相比，KRAS突變頻率降低（G3為19%，G2為72%）。在低級(jí)別（G1，高分化）腫瘤中還未發(fā)現(xiàn)缺陷的DNA錯(cuò)配修復(fù)和（或）高水平的微衛(wèi)星不穩(wěn)定[26]。

研究顯示，KRAS和GNAS突變不影響播散性腹膜內(nèi)疾病的預(yù)后[22,25]，而SMAD4失表達(dá)和P53表達(dá)則預(yù)后較差[20]。目前多為回顧性研究，樣本量有限且未考慮到疾病的異質(zhì)性，但仍能看出靶向藥物的臨床應(yīng)用是一種很有前景的策略。

臨床分期

AJCC 最新分期[14]（見(jiàn)表 3、4）提出，T1和 T2分期不適用于LAMN，黏液或黏液上皮進(jìn)入漿膜下層或漿膜層時(shí)應(yīng)歸為T3或T4a，增加LAMN分期。與之前的分期相比，有較大改變。

治 療

AMN的治療，應(yīng)根據(jù)其組織學(xué)類型和病理分級(jí)決定。早期局限性病灶多采用手術(shù)治療。當(dāng)病情進(jìn)展出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移后，可行CRS及腹腔化療等。

一、LAMN

對(duì)于無(wú)闌尾外疾病的病人，由于LAMN通常不導(dǎo)致淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議行單純闌尾切除術(shù)。目前尚未發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大手術(shù)范圍（盲腸或右半結(jié)腸切除術(shù)）可給LAMN病人帶來(lái)生存益處[27-28]。對(duì)于邊緣陽(yáng)性的病人，是否行盲腸切除術(shù)存在爭(zhēng)議。有數(shù)據(jù)表明，進(jìn)一步切除盲腸后，生存率并無(wú)明顯變化[29-30]。考慮到腹膜播散可能發(fā)生在原發(fā)性病變后，建議行5～10年長(zhǎng)期隨訪。主要觀察指標(biāo)包括腹部CT檢查和血清腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原、CA-199和CA-125）測(cè)定[8,31]。對(duì)于可能復(fù)發(fā)的病人，如腫瘤標(biāo)志物升高、切除邊緣陽(yáng)性或闌尾外存在黏蛋白，建議延長(zhǎng)隨訪時(shí)間[8,32]。

Mcdonald等[33]將LAMN細(xì)化分為Ⅰ型（病變局限于闌尾腔）和Ⅱ型[闌尾黏膜下層、闌尾壁和（或）闌尾周圍組織發(fā)現(xiàn)黏液和（或）腫瘤性上皮，有或無(wú)穿孔]。認(rèn)為完全切除的Ⅰ型復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低，術(shù)后可定期隨訪；Ⅱ型發(fā)生PMP的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，可考慮預(yù)防性腹部探查術(shù)聯(lián)合HIPEC[34]。

目前認(rèn)為L(zhǎng)AMN是一種惰性行為的病變，且發(fā)展成PMP的可能性很低[29]。Guaglio等[35]研究表明，根治性切除LAMN的病人中，5年無(wú)復(fù)發(fā)率為95.2%，且未發(fā)現(xiàn)死亡病例。

二、HAMN

HAMN多在手術(shù)后闌尾病理檢查確診。此時(shí)已行闌尾、盲腸或右半結(jié)腸切除術(shù)。由于HAMN非常罕見(jiàn)，缺乏相關(guān)研究，目前尚不清楚HAMN是否可通過(guò)根治性闌尾切除術(shù)或根治性右半結(jié)腸切除術(shù)獲得有效治療?？紤]到高級(jí)別PMP的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加，建議長(zhǎng)期隨訪[31]。

三、闌尾黏液性腺癌

由于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加，闌尾黏液性腺癌通常行根治性右半結(jié)腸切除術(shù)，以提高生存率[27]。有學(xué)者提出，任何增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的因素，如腫瘤侵犯闌尾基底部、有絲分裂率高、腫瘤直徑＞2 cm、切緣陽(yáng)性等，應(yīng)考慮行根治性右半結(jié)腸切除術(shù)[3,36]。另一方面，Carr等[8]認(rèn)為，AMN的闌尾外腫瘤細(xì)胞不太可能存在于淋巴結(jié)中，而可能在瘢痕組織中，所以應(yīng)擴(kuò)大切除范圍并行積極的腹腔化療，以減少腫瘤種植。Fournier等[32]的98例單變量分析顯示，在行或未行闌尾切除的結(jié)腸切除術(shù)病人與單純闌尾切除病人總生存率和無(wú)病生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)回顧性研究顯示，不同手術(shù)類型（闌尾切除術(shù)與右半結(jié)腸切除術(shù)）的腫瘤復(fù)發(fā)和死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而完全細(xì)胞減滅的程度是生存的獨(dú)立預(yù)后因素[37]。最新一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示，接受闌尾切除術(shù)的病人與擴(kuò)大盲腸切除術(shù)或右半結(jié)腸切除術(shù)的病人相比，5年總體生存率和疾病特異性生存率相近。更廣泛的手術(shù)切除未給AMN病人帶來(lái)任何生存優(yōu)勢(shì)[38]。數(shù)據(jù)表明，即使在闌尾腺癌中，低分化或中分化腺癌的淋巴結(jié)陽(yáng)性率也較低（6%），只有切緣陽(yáng)性的病人才需接受盲腸切除術(shù)或右半結(jié)腸切除術(shù)，以確保切緣陰性[39]。但考慮到闌尾腺癌更有可能擴(kuò)散到腹膜（57%）而不是淋巴結(jié)（15%）[40]，大多數(shù)專家建議行右半結(jié)腸切除術(shù)。同時(shí)進(jìn)行預(yù)防性CRS+HIPEC，特別是穿孔或切除邊緣陽(yáng)性的病人[41]。

四、合并腹膜轉(zhuǎn)移

當(dāng)病情進(jìn)展出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移后，常使用PCI作為腹膜腫瘤負(fù)荷量化評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)圖1）。其將腹盆區(qū)分成13個(gè)區(qū)域（0～12），分別對(duì) 13個(gè)腹盆區(qū)腫瘤負(fù)荷計(jì)數(shù)評(píng)分。PCI評(píng)分范圍為1～39分。PCI＞20分且組織學(xué)提示高級(jí)別病變，則手術(shù)完整切除的難度增大。PCI是評(píng)估腫瘤負(fù)荷程度及預(yù)測(cè)生存的可靠指標(biāo)[42]。

五、HIPEC

HIPEC指將含化療藥物的灌注液精準(zhǔn)恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔并維持一定時(shí)間。在CRS后，整個(gè)腹盆腔內(nèi)充滿高濃度且被加熱的細(xì)胞毒性化療藥物（約107℉或40℃～42℃），從而殺滅或抑制殘留的腫瘤細(xì)胞。常見(jiàn)細(xì)胞毒性化療藥物對(duì)腫瘤結(jié)節(jié)的滲透深度為2～3 mm。高溫已被證明可增強(qiáng)化療效果，同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒性作用[43]。最常見(jiàn)的HIPEC方案由絲裂霉素和（或）奧沙利鉑組成[44]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，絲裂霉素與奧沙利鉑均可提高闌尾腫瘤病人的總體生存率和無(wú)病生存率，且兩藥療效相近[44-45]。絲裂霉素與鉑類化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，是目前在HIPEC中最常見(jiàn)的聯(lián)合用藥方案。

六、CRS聯(lián)合HIPEC

CRS+HIPEC是一種綜合治療方法，包括系統(tǒng)的術(shù)中腹盆腔腫瘤負(fù)荷評(píng)估（PCI評(píng)分），積極切除所有可見(jiàn)腫瘤（CRS），同時(shí)盡可能保留器官及其功能。在低級(jí)別和高級(jí)別PMP中，即使PCI 39分，CRS+HIPEC也可被認(rèn)為是治愈性手術(shù)[46]。高級(jí)別PMP伴印戒細(xì)胞的病人，在接受CRS或HIPEC治療后預(yù)后則不佳?？傮w中位生存期僅為9～31個(gè)月，5 年生存率 0～22%[47-48]，所以建議慎用 CRS+HIPEC[48]。完全CRS是，通過(guò)多器官聯(lián)合切除和全腹膜切除術(shù)，切除腹盆腔所有可觸及或肉眼可見(jiàn)的腫瘤結(jié)節(jié)。手術(shù)禁忌證為廣泛小腸漿膜受累、廣泛小腸系膜攣縮、腫瘤嚴(yán)重侵犯肝門、腹膜后淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移或肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移。對(duì)于無(wú)上述手術(shù)禁忌證的病人，在身體狀況允許的情況下，為達(dá)到CRS須行全腹膜切除術(shù)+聯(lián)合臟器切除術(shù)。常見(jiàn)的臟器切除術(shù)包括右半結(jié)腸切除術(shù)、脾切除術(shù)和節(jié)段性小腸切除術(shù)、膽囊切除術(shù)。當(dāng)達(dá)到完全或接近完全的CRS，即所有直徑＞0.25 cm的腫瘤結(jié)節(jié)均被切除時(shí)，將體現(xiàn)HIPEC的優(yōu)勢(shì)。其可殺滅或抑制微小殘留的腫瘤細(xì)胞。闌尾腺癌長(zhǎng)期隨訪的研究表明，與單獨(dú)CRS（50%和33%）相比，CRS聯(lián)合HIPEC治療LAMN病人的5年和10年生存率（85%和74%）有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[46,49]。

七、全身化療

研究發(fā)現(xiàn)，新輔助全身化療可致更差的功能狀態(tài)評(píng)分和無(wú)進(jìn)展生存[46]。Baratti等[50]分析104例接受CRS治療病人的預(yù)后因素，其中25%曾接受新輔助化療。多因素分析顯示，接受新輔助化療的病人無(wú)進(jìn)展生存和總生存更差。一項(xiàng)前瞻性新輔助化療研究中[51]，34例闌尾腺癌病人接受氟尿嘧啶和奧沙利鉑治療，50%術(shù)中發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展，僅29%對(duì)化療敏感。新輔助化療對(duì)印戒細(xì)胞類型的PMP病人具有潛在的生存優(yōu)勢(shì)。新輔助化療可考慮用于邊緣可切除的高級(jí)別PMP年輕病人，以減輕術(shù)前腫瘤負(fù)荷。Asare等[52]表示，與未接受治療的病人相比，接受姑息性化療的病人總體生存率更差。目前無(wú)證據(jù)表明，全身化療提高CRS+HIPEC治療后任何類型PMP病人的生存率[53]。

結(jié) 語(yǔ)

AMN的發(fā)病率不斷上升。早期診斷并明確病理類型至關(guān)重要。應(yīng)根據(jù)AMN的臨床分期和組織學(xué)類型選擇治療策略。早期局限性病灶多采用手術(shù)治療。當(dāng)病情進(jìn)展出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，可行CRS聯(lián)合HIPEC，而全身化療的有效性及安全性仍需進(jìn)一步研究。