姬忠賀，李 雁,b

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 a.腹膜腫瘤外科，b.病理科，北京 100038）

淋巴、血液和種植轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本特性。針對(duì)胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移的治療，可清晰看到3個(gè)階段，即針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷分期和治療體系，針對(duì)血液包括肝、肺轉(zhuǎn)移的診斷評(píng)估和治療體系，針對(duì)腹膜種植轉(zhuǎn)移的診斷評(píng)估和治療體系。我國(guó)腹膜轉(zhuǎn)移診治相關(guān)研究起步晚，目前仍是臨床腫瘤治療的難題之一[1]。

基于對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入和治療技術(shù)的進(jìn)步，腫瘤學(xué)界已認(rèn)識(shí)到部分腹膜轉(zhuǎn)移與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相似，屬局部或區(qū)域轉(zhuǎn)移，而非遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移的終末期表現(xiàn)。以腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）加腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）為核心的外科整合治療技術(shù)體系，以區(qū)域治療理念為指導(dǎo)，以腫瘤細(xì)胞學(xué)根治為標(biāo)準(zhǔn)，通過CRS切除肉眼可見病灶，通過HIPEC清除微轉(zhuǎn)移癌和游離癌細(xì)胞，有效控制腹膜轉(zhuǎn)移進(jìn)展，部分實(shí)現(xiàn)臨床治愈。20世紀(jì)80年代，該技術(shù)體系最早用于腹膜假黏液瘤的臨床治療[2]。后由Sugarbaker等[3]規(guī)范全腹膜切除技術(shù)流程，建立術(shù)前腹膜腫瘤負(fù)荷評(píng)估及術(shù)后殘余腫瘤評(píng)價(jià)方法[4]，并逐漸應(yīng)用于各類腹盆腔惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的治療，取得令人鼓舞的成果[5-7]。本文旨在分析CRS+HIPEC在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用現(xiàn)狀及發(fā)展前景。

CRS+HIPEC是治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的可選策略

多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，CRS+HIPEC治療可為胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人帶來顯著生存獲益。法國(guó)EVOCAPE 1研究[8]和荷蘭人群研究[9]報(bào)道胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的自然病程，其預(yù)后基線數(shù)據(jù)為中位生存期不超過5個(gè)月。2011年，本課題組報(bào)道了首個(gè)CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的單中心隨機(jī)對(duì)照研究，共納入68例。結(jié)果表明CRS+HIPEC組中位生存期顯著優(yōu)于單純 CRS 組（11.0 個(gè)月比 6.5 個(gè)月）[6]。對(duì)2016年8月前發(fā)表的29項(xiàng)臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)分析，其中1 863例接受CRS+HIPEC治療的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的中位生存期[11.5（6.1～37.0）個(gè)月]優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)[10]。2017年，Desiderio等[11]對(duì) 14項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，共納入胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人620例，其中289例行CRS+HIPEC病人的中位生存期為11.1個(gè)月，331例僅接受CRS或僅行全身化療者中位生存期為7.1個(gè)月。2019年，Bonnot等[12]前瞻性對(duì)照研究納入277例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人，其中180例CRS+HIPEC治療病人的中位生存期亦優(yōu)于97例僅接受CRS治療病人（18.8個(gè)月比12.1個(gè)月）。這些臨床研究結(jié)果支持CRS+HIPEC整合治療策略。

目前，CRS+HIPEC是否應(yīng)用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療仍存爭(zhēng)議。2017年，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃癌專業(yè)委員會(huì)發(fā)布的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移防治中國(guó)專家共識(shí)，仍推薦姑息化療作為首選治療方案，而對(duì)CRS+HIPEC治療選擇非常謹(jǐn)慎。究其原因，可能包括以下幾點(diǎn)：①研究數(shù)據(jù)顯示CRS+HIPEC延長(zhǎng)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人中位生存期約13個(gè)月，為腹盆腔惡性腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移中生存獲益最差。②在當(dāng)前化療、靶向治療、免疫治療背景下，缺乏相同腹膜轉(zhuǎn)移程度評(píng)估方法標(biāo)準(zhǔn)化后的腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)后基線數(shù)據(jù)。③缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前僅2篇前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道，且樣本量小。④對(duì)CRS+HIPEC的風(fēng)險(xiǎn)與收益比持懷疑態(tài)度。⑤缺乏統(tǒng)一的病例選擇標(biāo)準(zhǔn)。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人也是一個(gè)有很大異質(zhì)性的群體，只有選擇合適病例才能發(fā)揮該技術(shù)體系的臨床優(yōu)勢(shì)。

盡管現(xiàn)代化療策略改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的短期生存[13]，而CRS+HIPEC整合治療策略可將此類病人5年生存率提高至6%～31%（見表1）[12,14-27]。該整合診療策略是目前報(bào)道中可明確實(shí)現(xiàn)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人5年生存率不為0的治療措施，是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的可選擇治療策略和正確治療。Glehen等[19]回顧性分析法國(guó)多中心數(shù)據(jù)，159例接受CRS+HIPEC治療的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人1、3、5年生存率分別為 43%、18%、13%。Yonemura等[27]報(bào)道，CRS+HIPEC治療419例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果為，5年和10年生存率為9.6%和5.0%?；仡櫺苑治霰締挝唤邮蹸RS+HIPEC綜合治療的115例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人，其l、3、5年生存率分別為56.5%、12.6%、8.1%[26]。因此，CRS+HIPEC 整合治療顯著改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的生存預(yù)后，部分實(shí)現(xiàn)臨床治愈，是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移臨床診治的方向。2020年，Chicago共識(shí)推薦部分新輔助化療后一般狀態(tài)良好、腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）低、疾病穩(wěn)定且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的同時(shí)性胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人接受CRS+HIPEC 治療[28]。

表1 CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移生存數(shù)據(jù)

CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的病例選擇策略

CRS+HIPEC并非廣泛適用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診療，僅部分經(jīng)選擇的病人可從中獲益。因此，在CRS+HIPEC臨床診治胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中，病例選擇尤為重要。然而目前尚無公認(rèn)的篩選策略。

PCI和腫瘤細(xì)胞減滅程度（completeness of cytoreduction,CC）最早由 Sugarbaker提出，是目前廣泛應(yīng)用于腹膜轉(zhuǎn)移程度評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)的基本指標(biāo)（見圖 1）[4]。

圖1 PCI和CC示意圖

PCI作為腹膜轉(zhuǎn)移程度的量化評(píng)估指標(biāo)，可有效預(yù)測(cè)生存預(yù)后，被廣泛用作病例選擇的依據(jù)。高PCI病人預(yù)后差，不推薦CRS+HIPEC治療，已成為共識(shí)。然而關(guān)于PCI最佳界值點(diǎn)的劃定仍有較大爭(zhēng)議。Coccolini等[29]在一項(xiàng)納入748例腹膜轉(zhuǎn)移病人的薈萃分析中提出，PCI=12是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人預(yù)后好壞的界點(diǎn)值。Yonemura等[27]提出，新輔助系統(tǒng)/腹腔化療前、后PCI分別≤13、11，且小腸區(qū)PCI＜2的病人應(yīng)行最大限度切除，以實(shí)現(xiàn)完全CRS。

CC是CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)后因素。完全CRS+HIPEC可顯著改善預(yù)后。多項(xiàng)研究表明，CC-2 和 CC-3 病人中位生存期為 3.0～8.3 個(gè)月，從CRS+HIPEC綜合治療中獲益甚微[6,17-18,22]。對(duì)于CC-0和CC-1的生存差異，目前仍有爭(zhēng)議。部分研究將CC-0和CC-1合并處理。Yang等[6]報(bào)道CC-0和CC-1組中位生存期為12.0個(gè)月。Glehen等[19]報(bào)道CC-0和CC-1組中位生存期為21.3個(gè)月。根據(jù) Sugarbaker標(biāo)準(zhǔn)[4]，殘余腫瘤直徑＜2.5 mm 定義為CC-1，理論上接近HIPEC的最大滲透距離。研究表明，HIPEC對(duì)腹腔游離癌細(xì)胞的有效清除率約80%。即在20%的腹膜轉(zhuǎn)移病人中HIPEC無法有效清除腹腔游離癌細(xì)胞。因此，理論上在評(píng)估CRS+HIPEC療效時(shí)，CC-0和CC-1應(yīng)分別分析。本課題組統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，在CRS+HIPEC治療的125例胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人中，CC-0的中位生存期為30.0個(gè)月，而CC-1中位生存期僅8.5個(gè)月[30]。該結(jié)果與2010年法國(guó)多中心回顧性研究結(jié)果相似。后者分析159例CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的臨床結(jié)果，CC-0組中位生存期為 15.0 個(gè)月，CC-1 組 6.0 個(gè)月，CC-2 和CC-3 組 4.0 個(gè)月[19]。

本課題組基于單中心數(shù)據(jù)庫(kù)，以CC-0為結(jié)局變量，利用Logistic回歸分析結(jié)果，以腹膜轉(zhuǎn)移時(shí)相、術(shù)前腫瘤標(biāo)志物和PCI預(yù)測(cè)完全CRS，提出基于PCI的病例篩選策略（見圖2）[30]。

圖2 CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的病例篩選策略

目前，基于單中心經(jīng)驗(yàn)的病例選擇方法仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證，尚不具備推廣應(yīng)用條件。因此，利用大數(shù)據(jù)分析和軟件技術(shù)，整合國(guó)內(nèi)多中心數(shù)據(jù)，構(gòu)建簡(jiǎn)便、可行、經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確的標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)前評(píng)估策略，選擇合適病例，以充分發(fā)揮CRS+HIPEC體系的臨床優(yōu)勢(shì)。這是當(dāng)前研究的重要方向。

HIPEC在預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的價(jià)值

腹腔游離癌細(xì)胞是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的病理學(xué)基礎(chǔ)。胃腸道原發(fā)瘤的自發(fā)性播散和手術(shù)操作相關(guān)的創(chuàng)傷性播散會(huì)產(chǎn)生腹腔游離癌細(xì)胞。游離癌細(xì)胞通過間皮細(xì)胞途徑或乳斑途徑，于腹膜定植、侵襲、增生、產(chǎn)生新血管，形成腹膜轉(zhuǎn)移灶，并集中分布于膈肌腹膜、盆腔腹膜、大小網(wǎng)膜、小腸系膜緣、結(jié)腸直腸腸脂垂等富乳斑區(qū)域[1]。HIPEC整合機(jī)械沖刷作用、細(xì)胞毒效應(yīng)、熱效應(yīng)以及協(xié)同效應(yīng)，可有效清除腹腔游離癌細(xì)胞，理論上可有效預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)胃癌病人發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移。

2017 年，Desiderio等[11]對(duì) cT3～cT4腹膜轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的1 810例進(jìn)展期胃癌18項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析，其中731例行胃癌根治術(shù)+HIPEC，1 079例行單純胃癌根治術(shù)。結(jié)果顯示，兩組1年生存期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HIPEC組3年和5年生存率顯著優(yōu)于單純手術(shù)組。HIPEC組腹膜轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著低于單純手術(shù)組，但兩組肝轉(zhuǎn)移、局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和其他部位遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2019年，Brenkman等[31]系統(tǒng)研究進(jìn)展期胃癌傳統(tǒng)根治術(shù)聯(lián)合預(yù)防性HIPEC治療的11項(xiàng)對(duì)照研究，HIPEC組中位生存期為 32.0～34.6個(gè)月，而傳統(tǒng)手術(shù)組為22.0～28.2個(gè)月。僅在 1項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究中生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HIPEC組5年生存率為39.1%～86.6%，傳統(tǒng)手術(shù)組為 17.3%～61.0%。盡管在5項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究中生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HIPEC 組腹膜復(fù)發(fā)率為 6.8%～26.7%，在傳統(tǒng)手術(shù)組為 14.1%～45.0%，僅 1項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

因此，盡管理論可行，但在臨床實(shí)踐中HIPEC預(yù)防高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展期胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的效果仍不明確，尚有待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)。目前法國(guó)GASTRICHIP研究和我國(guó)HIPEC系列研究正在進(jìn)行中，期待更多的高級(jí)別證據(jù)給出明確答案。

HIPEC相關(guān)注冊(cè)臨床研究

以“胃惡性腫瘤”、“HIPEC”為關(guān)鍵詞，于 Clinicaltrials.gov.com搜索相關(guān)注冊(cè)研究，共篩選出21項(xiàng)HIPEC用于治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的研究。其中隨機(jī)對(duì)照研究7項(xiàng)（33%），單臂研究12項(xiàng)（57%）。近3年注冊(cè)研究 2項(xiàng)（10%），近 5年注冊(cè)研究 13項(xiàng)（62%）。國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)注冊(cè)的臨床研究 11項(xiàng)（52%）。近3年注冊(cè)的2項(xiàng)研究均由國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)計(jì)實(shí)施，均為HIPEC聯(lián)合系統(tǒng)化療和阿帕替尼治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移癌的單臂研究（見圖3A）。19項(xiàng)用于預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移研究，其中隨機(jī)對(duì)照研究11項(xiàng)（61%）。近 3年注冊(cè)研究8項(xiàng)（42%），近5年注冊(cè)研究15項(xiàng)（79%）。國(guó)內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)注冊(cè)的臨床研究 8項(xiàng)（42%）（見圖 3B）。

圖3 針對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移HIPEC治療相關(guān)注冊(cè)研究年度分布及地域分布

比較上述研究總結(jié)如下：①CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)研究起步早，但以單臂干預(yù)研究為主，隨機(jī)對(duì)照研究少，證據(jù)等級(jí)普遍偏低。HIPEC在預(yù)防胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用興起較晚，近5年開展隨機(jī)對(duì)照研究多，證據(jù)質(zhì)量相對(duì)較高。HIPEC在胃癌治療中的應(yīng)用前移，由被動(dòng)治療轉(zhuǎn)向主動(dòng)預(yù)防。②國(guó)內(nèi)學(xué)者和單位在該領(lǐng)域較活躍，其主持的相關(guān)研究占注冊(cè)研究總數(shù)的近一半。但結(jié)合目前已發(fā)表的成果看，國(guó)內(nèi)研究注冊(cè)多、產(chǎn)出少，缺少業(yè)內(nèi)關(guān)鍵研究成果，在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果發(fā)表方面仍有不足。

總結(jié)與展望

基于TNM分期的胃癌診治策略，將胃癌診治由單純胃切除引入精細(xì)的淋巴結(jié)清掃時(shí)代。然而，基于對(duì)肝、腹膜轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)深入和診治技術(shù)革新，現(xiàn)有的胃癌標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)在治療理念、方案設(shè)計(jì)及技術(shù)實(shí)施上存在缺陷。當(dāng)前治療策略主要包括以下核心技術(shù)：①針對(duì)胃原發(fā)腫瘤，以整塊切除癌變器官、病理檢查切緣無癌組織為標(biāo)準(zhǔn)的傳統(tǒng)根治術(shù)。②針對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以D1、D2、D3為代表的區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)。③針對(duì)全身的系統(tǒng)化療、靶向治療及分子免疫治療。④針對(duì)原發(fā)腫瘤、淋巴引流區(qū)的區(qū)域放療。但該治療策略的重點(diǎn)是原發(fā)腫瘤和區(qū)域淋巴結(jié)，兼顧部分非特異性的血液轉(zhuǎn)移，而忽視了腹膜轉(zhuǎn)移的預(yù)防和治療。因此，在我國(guó)以進(jìn)展期胃癌為主的流行病學(xué)背景下，腹膜轉(zhuǎn)移已成為當(dāng)前胃癌治療的主要難題。

從認(rèn)識(shí)、診斷、評(píng)估上細(xì)化M分期，將TNM分期延伸至TNPM分期（tumor,node,peritoneum,metastasis）、TNPLM 分期（tumor,node,peritoneum,liver,metastasis），將既往所謂的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移重新納入腫瘤外科的技術(shù)范疇，輔以細(xì)胞學(xué)水平的局部治療、全身治療，更新完善診斷、分期、治療策略，有效預(yù)防和治療腹膜轉(zhuǎn)移，是當(dāng)前胃癌診治的發(fā)展方向。以CRS+HIPEC為代表的整合策略在傳統(tǒng)根治術(shù)基礎(chǔ)上，整合區(qū)域游離癌細(xì)胞和微轉(zhuǎn)移灶的治療，將傳統(tǒng)的局部組織學(xué)根治術(shù)上升為區(qū)域細(xì)胞學(xué)根治策略，有望成為部分經(jīng)選擇的胃癌及胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的首選治療。

系統(tǒng)闡述CRS+HIPEC整合治療策略在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移預(yù)防和治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀，得出以下結(jié)論：①CRS+HIPEC整合治療技術(shù)改善胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的長(zhǎng)期預(yù)后，甚至實(shí)現(xiàn)部分臨床治愈，是解決胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的可選正確之路。②由于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移病人的異質(zhì)性，CRS+HIPEC并非廣泛適用于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移診療。只有選擇合適病例，才能發(fā)揮該技術(shù)體系的臨床優(yōu)勢(shì)。但目前尚缺乏高效的病例選擇標(biāo)準(zhǔn)。③無肉眼可見腫瘤殘余的完全CRS+HIPEC治療胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，生存獲益明確，而不完全CRS+HIPEC的意義仍有爭(zhēng)議。④預(yù)防性HIPEC的廣泛應(yīng)用標(biāo)志著傳統(tǒng)腫瘤根治術(shù)進(jìn)入細(xì)胞學(xué)水平根治時(shí)代，但其臨床療效仍有待高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證。

當(dāng)前，我國(guó)臨床研究發(fā)展迅速。人口基數(shù)大、病例數(shù)多是開展臨床試驗(yàn)的有利條件。然而，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)、規(guī)范的執(zhí)行、客觀的產(chǎn)出同樣重要。期待在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移領(lǐng)域，能產(chǎn)出更多我國(guó)高級(jí)別研究數(shù)據(jù)。