湯建成，陳丹菲，王溶溶

(浙江省中藥研究所有限公司中成藥室，杭州 310023)

參麥顆粒由紅參、麥冬等藥材組成，可益氣、養(yǎng)陰生津，臨床主要用于氣陰兩虧,心悸氣短,自汗的治療。參麥顆粒成型工藝以紅參細粉為底料，其余藥材提取濃縮后的浸膏作為黏合劑，采用流化床制粒技術一步成型。在實際大生產(chǎn)時，紅參粉質(zhì)量采用粒度進行控制，只需將藥材干燥粉碎后，取過100目篩的細粉作為制粒時的底料即可，但在制粒時發(fā)現(xiàn)，在相同制粒工藝參數(shù)條件下，不同批次紅參細粉的制粒狀況存在明顯差異。有的批次可以順利完成制粒，而有的批次又極易出現(xiàn)塌床現(xiàn)象。為了解決參麥顆粒流化床制粒塌床問題，分別對工藝參數(shù)設置、浸膏性質(zhì)、底料性質(zhì)三個因素進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)浸膏性質(zhì)和工藝參數(shù)設置均不是導致塌床問題的關鍵，而作為底料的紅參粉性質(zhì)對制粒工藝影響顯著。本研究重點對不同批次紅參細粉載藥量大小及制粒成型狀況進行分析，找到導致塌床的關鍵因素，并重新建立紅參粉關鍵質(zhì)量控制方法，解決參麥顆粒流化床制粒工藝中塌床問題。

1 材 料

1.1 儀器 MS3000E型激光粒度儀(英國馬爾文儀器有限公司)；6301型堆密度儀(英國Copley公司)；WBF-2G流化床(重慶英格造粒包衣技術有限公司)。

1.2 藥物和試劑 參麥顆粒浸膏(浙江省中藥研究所有限公司自制，批號181203，所用藥材購于杭州本草中藥飲片有限公司)；紅參細粉(本單位自制，共25批，批號為181101～181125，所用藥材分別購于杭州華東醫(yī)藥飲片有限公司、亳州藥材市場、杭州英特藥業(yè)集團)。

2 方法和結果

2.1 粒度分布測定 粒度分布是指樣品中不同粒度粉體占粉體總量的百分數(shù)。Dv90指樣品的累計粒度分布數(shù)達到90%時所對應的粒徑，它的物理意義是粒徑小于它的粉體占90%。采用MS3000E型激光粒度儀，干法測得25批紅參細粉樣品的粒度分布。主要參數(shù)設置：進樣口高度3 mm、分散氣流壓力3.5 bar(1 bar=105Pa)、進樣速度60%、遮光度0.5%～5%、顆粒折射率1.52、顆粒吸收率0.1。結果見表1、表2。

表1 流化床制粒結果Table 1 Results of fluidized bed granulation

表2 工藝驗證實驗結果Table 2 Results of process validation test

2.2 堆密度測定 將紅參粉分別置于80 ℃的烘箱中干燥，控制水分含量<5%后進行堆密度測定。預先精密稱定容積為25 ml容器的重量G0(g)，置于擋板塔的底部。分別將25批紅參細粉慢慢倒入設備漏斗中，使粉體通過漏斗流出口流到容器中，當粉末充滿容器后停止加料，用刮板將高于密度容器的多余粉體刮出，并用毛刷清除容器外部粉末，精密稱定總重量G1(g)，計算堆密度(ρ)，ρ=(G1-G0)/25。平行測定3次，取其平均值為該樣品的堆密度，結果見表1。

2.4 流化床制粒及結果 分別稱取20批紅參細粉各400 g，置流化床內(nèi)，設置進風溫度為85 ℃，風量20 Hz，對物料進行沸騰預熱。另稱取參麥顆粒浸膏各400 g，預熱至45～50 ℃，備用。當物料溫度達到50 ℃后，開始噴入浸膏，設置霧化壓力0.8 MPa，噴速6 ml/min。當制粒結束或因塌床無法繼續(xù)制粒時，稱取剩余浸膏重量，計算載藥量，另觀察并記錄制粒成型狀況，結果見表1。分別以表1中粒度分布和堆密度為橫坐標、載藥量為縱坐標繪制坐標圖，結果見圖1、圖2。

圖1 粒度分布與載藥量的關系Figure 1 Relationship between particle size distribution and drug loading

圖2 堆密度與載藥量的關系Figure 2 Relationship between bulk density and drug loading

2.5 工藝驗證 根據(jù)表1中的研究結果，選擇堆密度<0.520 g/cm3的紅參細粉為底料，按2.4項下方法制粒，結果見表2。

3 討 論

表1中20批紅參粉均符合2015版《中華人民共和國藥典》中細粉的要求，達到其原制法規(guī)定的紅參細粉質(zhì)量要求。 但從制粒的結果看，在相同的制粒工藝參數(shù)條件下，僅4批可以順利完成制粒，其余16批均先后發(fā)生塌床現(xiàn)象。其中181109、181120等幾批紅參細粉已經(jīng)達到極細粉的要求，用其做底料進行制粒依然無法順利完成，反而是Dv90較大的181107批制粒過程順利。另外，由圖1也可以看出，粒度分布與載藥量的關系并沒有明顯的趨勢，這些都說明用粒度分布來控制紅參細粉的質(zhì)量，無法保證參麥顆粒制粒成型工藝順利進行。由圖2堆密度與載藥量的關系可見，堆密度越小，載藥量越大。工藝驗證實驗也表明，選擇堆密度<0.520 g/cm3的紅參細粉進行制粒，可以有效提高載藥量，降低制粒塌床風險。因此，用堆密度作為紅參細粉的質(zhì)量控制指標，可以有效提高參麥顆粒制粒工藝的穩(wěn)定性。

流化床制粒時，物料表面的浸膏來不及干燥，相互黏結，最后形成團塊，嚴重時出現(xiàn)塌床[1]。參數(shù)設置不合理，浸膏黏性大、不易干燥也是引起塌床的主要原因。在研究過程中，還對進風溫度、供液速度、霧化壓力、浸膏的相對密度和溫度進行了考察。結果發(fā)現(xiàn)，這些因素只要在合理范圍內(nèi)調(diào)整，對于采用堆密度<0.520 g/cm3的紅參細粉進行制粒的工藝影響甚微。 而對于易發(fā)生塌床的紅參細粉批次，無論如何調(diào)整這些工藝參數(shù)和條件，均無法改變塌床的發(fā)生。因此，紅參粉的性質(zhì)是參麥顆粒流化床制粒塌床問題的關鍵所在。

在制粒時，防止沸騰制粒出現(xiàn)塌床現(xiàn)象的第一步是使藥粉首先在沸騰床上良好“沸騰”[2]。在參麥顆粒的制粒過程中發(fā)生塌床后，一般可以采取降低噴霧速度或停止噴霧，提高風量、鼓噪等措施，恢復物料沸騰狀態(tài)，但只要繼續(xù)噴入藥液便會立即再次發(fā)生塌床，無法順利完成制粒過程。因此，研究中計算載藥量時，將第一次塌床經(jīng)恢復后再次發(fā)生塌床時作為制粒結束終點。

有些中藥顆粒劑成型工藝是采用藥材或提取物的細粉為底料，經(jīng)制粒而成。目前，這些品種的制法大都是將藥材或提取物粉碎成細粉或最細粉即可，而忽視了作為物料的其他粉體性質(zhì)，如堆密度、比表面積、流動性等。本研究通過考察制粒用紅參粉的載藥量差異，考察粒度分布和堆密度兩種粉體性質(zhì)與載藥量之間的關系，改變現(xiàn)有紅參粉質(zhì)量控制方法，有效避免了塌床發(fā)生，本研究成果現(xiàn)已應用于生產(chǎn)，大大提高了企業(yè)產(chǎn)品的質(zhì)量。同時，本研究成果對類似顆粒劑品種的生產(chǎn)具有一定的指導意義。

研究還發(fā)現(xiàn)，含糖量也是紅參細粉的一個重要質(zhì)量指標。由于不良商販為了紅參增重，在紅參炮制工藝中加入了白糖或紅糖，這是導致紅參細粉堆密度偏高的重要原因。紅參藥材含糖量偏高，黏性大，也是造成相關批次紅參細粉制粒時顆粒粗、易塌床的原因之一，相關研究將另文發(fā)表。