楊明明，梁 潔，周 瑜，曹 霞，盧慧娜，陳啟雄

(重慶市中醫(yī)院兒科，重慶 400021)

兒童哮喘是常見的呼吸道慢性疾病，在我國發(fā)病率高，且有增長趨勢。孟魯司特鈉作為兒童輕度哮喘長期控制用藥或中重度哮喘輔助用藥已有20余年[1]。既往研究表明，長期使用孟魯司特鈉安全性與安慰劑相當(dāng)，且部分家長害怕吸入糖皮質(zhì)激素引起不良反應(yīng)，因此，孟魯司特鈉作為部分輕中度兒童哮喘長期維持治療的首選方案[2]。但是，近年來關(guān)于孟魯司特鈉在兒童中使用時產(chǎn)生的不良反應(yīng)報道逐漸增多，特別是2020年3月美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對孟魯司特鈉可能引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)如抑郁、自殺傾向、睡眠障礙等提出了黑框警告，引起了全球高度關(guān)注[3-5]。本課題組最近發(fā)現(xiàn)1例患有哮喘的患兒在使用孟魯司特鈉過程中出現(xiàn)遺尿，其原因與孟魯司特鈉的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)密切相關(guān)，通過分享該病例的診療經(jīng)過，為臨床哮喘患兒使用孟魯司特鈉過程中監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)提供思路。

1 臨床資料

1.1一般資料 患兒，女，5歲6個月，體重18 kg，因“反復(fù)咳嗽6個月”于2019年6月24日到本院哮喘門診就診。6個月前，患兒無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，3～5聲/次，夜間及劇烈運動后咳嗽加重，無打噴嚏、鼻塞等癥狀，抗生素治療無效，予霧化治療后好轉(zhuǎn)，但停藥后反復(fù)。病程中，否認(rèn)低熱、盜汗、體重下降，否認(rèn)異物吸入史及刺激性嗆咳史。既往史：嬰兒時有濕疹病史，否認(rèn)鼻炎、蕁麻疹病史。家族史：父親有哮喘病史。查體：心率26次/分，脈搏102次/分，神志清楚，反應(yīng)可，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體1度腫大，咽喉壁未見濾泡及鵝卵石改變，雙肺呼吸音對稱，未聞及干濕性啰音，心音有力，節(jié)律整齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。

1.2實驗室及影像學(xué)結(jié)果 實驗室檢查：肺功能提示通氣功能未見明顯異常，給予乙酰膽堿激發(fā)后第1秒用力呼氣容積下降大于20%，給予沙丁胺醇霧化后恢復(fù)正常，提示支氣管激發(fā)試驗中度陽性。過敏源檢查：塵螨(+++)。呼出氣一氧化氮：75 ppb。血常規(guī)及胸部X線片未見異常。

1.3診療方案 依照2016年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組制定的兒童咳嗽變異性哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，該患兒明確診斷為：咳嗽變異性哮喘。建議給予丙酸氟替卡松吸入治療，因患兒父母擔(dān)心吸入糖皮質(zhì)激素產(chǎn)生不良反應(yīng)，醫(yī)生尊重患兒家屬意愿，按照指南推薦治療方案，給予患兒孟魯司特鈉(默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130053)每晚口服1片(4 mg)。該研究經(jīng)患兒父母知情同意并經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.4結(jié)果及隨訪 在服藥36 h后，幼兒園教師發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)白天尿失禁,伴夜間遺尿，平均1～2次/天。持續(xù)1周后，家屬帶患兒來本院遺尿門診就診。課題組詳細(xì)詢問病史，患兒3歲后未出現(xiàn)白天尿失禁，4歲后未出現(xiàn)夜間遺尿。患兒接受了全面體格檢查，無異常發(fā)現(xiàn)。血常規(guī)、尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、腎功能檢查排除尿路感染可能；泌尿道B超、腰骶部磁共振檢查無異常發(fā)現(xiàn)，排除泌尿道結(jié)構(gòu)異常。故課題組考慮患兒遺尿可能與孟魯司特鈉神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)相關(guān)，立即停用該藥物。在停藥48 h后，患兒遺尿癥狀消失。遺尿門診定期隨訪1年：患兒未再出現(xiàn)遺尿及尿失禁癥狀。

2 討 論

孟魯司特鈉作為兒童哮喘及過敏性疾病的治療手段已有20余年[1]。其可通過減輕氣道嗜酸性細(xì)胞相關(guān)性炎癥、減少炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放、降低呼出氣中的一氧化氮而達(dá)到控制氣道炎癥、抑制氣道重塑的作用。既往研究表明了其有效性與安全性[2]。但是，近年來有關(guān)孟魯司特鈉在兒童中使用時導(dǎo)致的不良反應(yīng)報道逐漸增多。其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)主要包括攻擊行為、多動、睡眠障礙、頭痛、驚厥、抑郁甚至自殺等[4、7]。然而由于神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而導(dǎo)致的兒童遺尿報道較少，需引起臨床醫(yī)務(wù)人員更多關(guān)注。

兒童遺尿是一種特殊類型的尿失禁[8]。流行病學(xué)資料表明，約有16% 的5歲以下兒童、10% 的5～7歲兒童患有不同程度遺尿癥[9]。遺尿癥不僅會影響患兒學(xué)習(xí)與生活，甚至?xí)绊懫渖硇慕】?，?dǎo)致自卑或人格障礙[10]。導(dǎo)致兒童遺尿的因素多樣，精神神經(jīng)因素是其較常見的原因之一[11]。本例患兒自3歲后白天未出現(xiàn)尿失禁，4歲后無夜間遺尿。該患兒在首次口服孟魯司特鈉后出現(xiàn)尿失禁及夜間遺尿，停藥后癥狀消失。其體格檢查、實驗室及影像學(xué)檢查排除了其他可能引起遺尿的病理因素，且患兒服藥期間未服用其他藥物，故本例患兒遺尿與孟魯司特鈉不良反應(yīng)有明確相關(guān)性。

遺尿發(fā)病機制尚不十分清楚，當(dāng)前認(rèn)為中樞睡眠覺醒功能和膀胱關(guān)聯(lián)障礙是遺尿的基本病因，夜間抗利尿激素分泌不足導(dǎo)致的尿量增多是促發(fā)遺尿的重要因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，遺尿患兒的激醒反應(yīng)閾明顯高于健康兒童，說明睡眠覺醒障礙是導(dǎo)致遺尿的重要原因[12-14]。本病例發(fā)現(xiàn)，兒童遺尿可能與孟魯司特鈉引起的神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)有關(guān)，具體原因：(1)研究表明大腦中存在半胱氨酰白三烯1型(CysLT1)，而孟魯司特鈉阻斷CysLT1受體引起嗜睡、覺醒障礙等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，導(dǎo)致患兒夜間覺醒功能異常而引起遺尿[15]。(2)孟魯司特鈉與白三烯受體結(jié)合使血液中游離白三烯濃度增加，血液中白三烯在腎臟中引起血管炎癥、內(nèi)皮損傷，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)漏出增加，尿液增加而引起遺尿。由于缺乏進一步的基礎(chǔ)實驗，孟魯司特鈉如何通過對兒童神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)而導(dǎo)致遺尿的具體作用機制尚需進一步深入探討。

遺尿會在一定程度上影響患兒自尊，部分患兒甚至可能出現(xiàn)心理障礙。患兒父母或監(jiān)護人對孟魯司特引起的遺尿并發(fā)癥的處理至關(guān)重要。為了保護兒童自尊及心理健康，兒科醫(yī)生應(yīng)該熟知孟魯司特鈉可引起遺尿的不良反應(yīng)并告知患兒家屬。一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，立刻停藥并對患兒進行詳細(xì)檢查，并對后續(xù)情況進行規(guī)律隨訪。