林琳 李京秀 閆娜 劉丹陽(yáng) 查理 金恩澤

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150000)

盡管目前強(qiáng)化對(duì)低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholestorol，LDL-C)的治療，使心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的發(fā)生和發(fā)展得到有效控制，但其仍是造成人類(lèi)死亡的主要疾病之一，因此積極尋求新的途徑降低CVD的殘余風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。脂蛋白a[lipoprotein a，Lp(a)]由低密度脂蛋白(LDL)樣顆粒通過(guò)二硫鍵與載脂蛋白A(apolipoprotein A,ApoA)共價(jià)結(jié)合，大量的流行病學(xué)和遺傳研究證據(jù)表明，Lp(a)水平的升高是CVD一個(gè)獨(dú)立的遺傳危險(xiǎn)因素[1]，因此將Lp(a)作為新的治療靶點(diǎn)具有重要的臨床意義。現(xiàn)就目前對(duì)Lp(a)的認(rèn)識(shí)、Lp(a)的治療及其面對(duì)的挑戰(zhàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 Lp(a)的結(jié)構(gòu)和病理生理功能

Lp(a)最早于1963年在北歐人群中發(fā)現(xiàn)[2]，該類(lèi)脂蛋白顆粒由載脂蛋白B100(ApoB100)和具有特異性的ApoA顆粒共價(jià)結(jié)合[3]。雖然Lp(a)的組裝位點(diǎn)及其分解代謝位點(diǎn)尚未完全闡明，但可肯定的是Lp(a)主要通過(guò)腎臟(即尿液排泄)和肝臟(即LDL受體和其他內(nèi)吞受體的吸收)代謝從循環(huán)中清除[4]。研究表明，90%以上的Lp(a)的濃度變化是由編碼ApoA的LPA基因決定，該基因位于6q26～27上，主要由Kringle Ⅳ、Kringle Ⅴ和一個(gè)蛋白酶樣結(jié)構(gòu)域的DNA序列組成，其中Kringle Ⅳ型2亞型具有2～50重復(fù)次數(shù)，導(dǎo)致不同人群中ApoA具有亞型大小多態(tài)性?，F(xiàn)已證明ApoA亞型的大小與血漿中Lp(a)水平呈負(fù)相關(guān)，即ApoA亞型越小，Lp(a)濃度越高[5]。

在人類(lèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化中，Lp(a)及其特定成分ApoA的存在賦予其致動(dòng)脈粥樣硬化的特性。一般認(rèn)為L(zhǎng)p(a)通過(guò)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、誘導(dǎo)炎癥和可能促進(jìn)血栓形成而參與CVD的病理生理過(guò)程。Lp(a)通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子來(lái)破壞血管內(nèi)皮屏障。Lp(a)在動(dòng)脈粥樣硬化病變內(nèi)被氧化后被巨噬細(xì)胞吞噬，轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞并釋放促炎細(xì)胞因子[6]。最近的研究表明，Lp(a)的促炎作用主要由它的氧化磷脂成分介導(dǎo)[7]，體外研究表明含氧化磷脂的Lp(a)可誘導(dǎo)正常受試者單核細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，當(dāng)氧化磷脂被特異性抗體抑制時(shí)，Lp(a)的促炎作用減弱[2]。ApoA在結(jié)構(gòu)上與纖溶酶原高度同源，可干擾纖溶酶原的正常功能，從而抑制纖維蛋白溶解，因此認(rèn)為L(zhǎng)p(a)有促血栓形成的作用。除此之外它還對(duì)聚集機(jī)制、血小板活化、內(nèi)皮細(xì)胞合成以及纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)起一定促進(jìn)作用。

2 Lp(a)與CVD的關(guān)系

Lp(a)血漿濃度的增高是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。巴基斯坦心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)研究結(jié)果表明ApoA亞型較小的患者不僅具有較高的Lp(a)值，且表現(xiàn)出明顯的冠心病風(fēng)險(xiǎn)[8]。一個(gè)全基因組薈萃分析的數(shù)據(jù)也證實(shí)，ApoA基因存在遺傳多態(tài)性，這種多態(tài)性與ApoA亞型的減小、Lp(a)血漿濃度的增加以及冠心病死亡率的升高有關(guān)[9]。Dai等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，以評(píng)估接受最佳藥物治療的穩(wěn)定性冠心病患者Lp(a)水平與主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，該研究納入中國(guó)1 602例穩(wěn)定性冠心病的患者，記錄患者的基礎(chǔ)疾病情況和心血管不良事件發(fā)生率的隨訪數(shù)據(jù)，結(jié)論也證實(shí)血漿Lp(a)水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(95%CI1.091～1.527，P=0.003)。

3 Lp(a)的測(cè)量和水平

由于ApoA大小多態(tài)性的影響，不同的測(cè)量校準(zhǔn)以及缺乏通用的表達(dá)單位，Lp(a)測(cè)量缺乏全球統(tǒng)一的方法，不同實(shí)驗(yàn)室之間的結(jié)果不具有可比性。目前推薦的標(biāo)準(zhǔn)化試驗(yàn)應(yīng)滿(mǎn)足以下要求：以nmol/L表示，獨(dú)立于ApoA異構(gòu)體大小，將結(jié)果與世界衛(wèi)生組織/國(guó)際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)參考材料聯(lián)系起來(lái)，并采用五點(diǎn)校準(zhǔn)器或類(lèi)似校準(zhǔn)器進(jìn)行校準(zhǔn)[11]。以前的文獻(xiàn)通常使用質(zhì)量濃度(mg/dL)來(lái)表示Lp(a)的血漿濃度，然而由于個(gè)體之間存在的ApoA大小多態(tài)性，Lp(a)質(zhì)量濃度的結(jié)果可能被高估或低估，并可能導(dǎo)致對(duì)患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的不準(zhǔn)確評(píng)估。鑒于ApoA亞型具有高度可變的分子量，建議臨床醫(yī)生停止使用mg/dL單位，轉(zhuǎn)而使用nmol/L，以便進(jìn)一步進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化分析。

Lp(a)濃度在不同種群間的分布是不同的，人群中Lp(a)的適宜水平目前也尚不明確。流行病學(xué)研究表明，Lp(a)>30 mg/dL增加既往無(wú)CVD病史的人群發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)，而Lp(a)>50 mg/dL增加既往有CVD病史的患者CVD復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)推薦Lp(a)<50 mg/dL為理想水平，而中國(guó)、美國(guó)和加拿大則以Lp(a)<30 mg/dL為合適的臨界值[12]。在最近的2019年歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)血脂異常管理指南中并未采用50 mg/dL閾值水平，但建議在所有成人中至少測(cè)量一次Lp(a)水平，以篩查遺傳性Lp(a)極高水平患者(即>180 mg/dL或430 mmol/L)，此類(lèi)人群患動(dòng)脈粥樣硬化性CVD的風(fēng)險(xiǎn)與雜合子家族性高膽固醇血癥患者相似[13]。隨著對(duì)Lp(a)的認(rèn)識(shí)不斷深入，將進(jìn)行更多的研究以確定適宜的Lp(a)水平。

4 基于高Lp(a)的治療

確定Lp(a)降低策略的前提是準(zhǔn)確地定義這種脂蛋白的特殊代謝?，F(xiàn)在人們普遍認(rèn)為，血漿Lp(a)水平主要受遺傳調(diào)節(jié)，因此通過(guò)改變飲食習(xí)慣不太可能對(duì)循環(huán)中的Lp(a)產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的有利影響，而增強(qiáng)體力活動(dòng)反而會(huì)增加ApoA的肝臟合成。這一事實(shí)意味著，一些治療高脂血癥的自然療法(尤其是飲食、減重和體育鍛煉)對(duì)于改變Lp(a)的代謝是無(wú)效的[2]，因此尋找有效降低Lp(a)的治療方法尤為重要。

4.1 高Lp(a)的傳統(tǒng)治療方法

煙酸是一種主要降低甘油三酯和提高高密度脂蛋白膽固醇水平的藥物。Lippi等[14]研究發(fā)現(xiàn)，煙酸能有效降低Lp(a)濃度22.9%，然而煙酸和他汀類(lèi)藥物的聯(lián)合治療不僅不能降低CVD事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用(如臉紅、惡心、腹瀉和胰島素敏感性下降等)，臨床上已不被應(yīng)用。有研究表明依折麥布可能通過(guò)其抗炎作用使原發(fā)性高膽固醇血癥患者血漿Lp(a)水平下降7%[15]，但這種程度的減少并無(wú)臨床意義，需進(jìn)一步研究它與其他藥物聯(lián)合使用在降低Lp(a)水平方面的療效。雌激素替代療法，短期研究表明，除降低LDL-C和提高高密度脂蛋白膽固醇，含有雌激素的替代療法也能降低20%的Lp(a)水平[16]。然而，激素替代療法也能增加甘油三酯、極低密度脂蛋白和高密度脂蛋白顆粒，并可能導(dǎo)致炎癥狀態(tài)的增加，這可部分解釋后期治療的婦女發(fā)生CVD的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)增加。潛在的不良心血管效應(yīng)表明，雌激素不太可能作為降低Lp(a)的特別有價(jià)值的藥物。他汀類(lèi)藥物是降脂治療的基礎(chǔ)藥物，它對(duì)Lp(a)水平的影響是有爭(zhēng)議的。研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物基本不影響血漿Lp(a)的水平[17]，甚至還有研究表明他汀類(lèi)藥物可能會(huì)增加Lp(a)水平[18]，國(guó)際脂質(zhì)專(zhuān)家小組建議，在Lp(a)基線水平超過(guò)30 mg/dL，特別是超過(guò)50 mg/dL的患者中，應(yīng)考慮他汀類(lèi)藥物和依折麥布或具有降低Lp(a)特性的保健品的聯(lián)合治療。他汀類(lèi)藥物被推薦給Lp(a)水平升高的患者，不是為降低Lp(a)水平，而是為降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)[19]。

4.2 高Lp(a)治療研究新方向

4.2.1 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑是一種降低LDL-C的新型降脂藥，研究表明PCSK9抑制劑還可有效降低29.6%的Lp(a)水平[20]。奧德賽試驗(yàn)證明PCSK9抑制劑可降低Lp(a)水平和減少心血管事件的發(fā)生，且在調(diào)整LDL-C的水平后，基線Lp(a)水平較高的患者中Lp(a)水平和心血管不良事件的降低幅度明顯更大[2]。盡管如此，目前仍無(wú)法確切說(shuō)明PCSK9抑制劑引起的心血管事件的減少是由于Lp(a)的降低還是由于在他汀類(lèi)藥物治療基礎(chǔ)上LDL-C的進(jìn)一步降低所致[21]。傳統(tǒng)上認(rèn)為PCSK9抑制劑主要通過(guò)增強(qiáng)LDL受體介導(dǎo)的Lp(a)清除來(lái)降低Lp(a)水平。最近的研究表明PCSK9抑制劑可能通過(guò)雙重機(jī)制降低Lp(a)：當(dāng)PCSK9抑制劑單獨(dú)使用時(shí)，Lp(a)的降低主要與Lp(a)合成的抑制有關(guān)；然而當(dāng)將PCSK9抑制劑添加到他汀類(lèi)藥物中時(shí)，Lp(a)的降低主要與增強(qiáng)的LDL受體活性介導(dǎo)的Lp(a)分解代謝加速驅(qū)動(dòng)有關(guān)[22]。綜上所述，未來(lái)的研究需進(jìn)一步闡明PCSK9抑制劑降低Lp(a)的機(jī)制、Lp(a)的降低程度以及它所帶來(lái)的臨床益處。

4.2.2 血漿置換

脂蛋白血漿置換(lipoprotein apheresis，LA)是降低Lp(a)和其他含ApoB的脂蛋白水平的一種非常有效但費(fèi)時(shí)且昂貴的方法[23]。LA主要是通過(guò)雙重過(guò)濾血漿分離，在該過(guò)程中，血漿通過(guò)中空膜過(guò)濾器與血細(xì)胞分離，然后通過(guò)第二個(gè)過(guò)濾器灌注，選擇性地保留分子量較小的血漿成分，如高密度脂蛋白和白蛋白，但丟棄分子量較大的成分，包括LDL和Lp(a)。Stulnig等[16]在一項(xiàng)前瞻性觀察研究中證實(shí)LA能有效降低60%～80%的Lp(a)水平和心血管事件的發(fā)生率。同樣，Rosada等[24]在對(duì)37例高Lp(a)患者的回顧性分析中也發(fā)現(xiàn)LA阻止動(dòng)脈粥樣硬化和心血管事件的進(jìn)展。5年的長(zhǎng)期隨訪也證實(shí)LA對(duì)高Lp(a)和進(jìn)展性冠心病患者心血管事件的預(yù)防具有持久的作用[25]。然而，考慮到LA同時(shí)改善了血脂的其他成分，尤其是LDL-C，所以心血管事件減少的臨床益處不能完全歸因于Lp(a)的降低。一般來(lái)說(shuō)，LA的患者耐受性良好，可能發(fā)生輕度不良事件(血管通路出血、疲勞、惡心和輕度低血壓等)而不影響治療效果。綜上所述，LA可安全有效地應(yīng)用于高Lp(a)和伴有CVD的患者，與現(xiàn)有的新型降脂藥物聯(lián)合使用，以及在未來(lái)使用特定的降脂藥物，可能在治療期間維持有效的降脂效果[26]。

4.2.3 ApoB靶向藥物

由于循環(huán)中Lp(a)包含ApoB100和ApoA兩種載脂蛋白，理論上對(duì)Lp(a)濃度升高的患者有效的治療策略是釋放抑制ApoB合成的制劑，可有效降低LDL-C和Lp(a)水平。mipomersen是ApoB的靶向藥物，Raal等[27]首次將其應(yīng)用到人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，mipomersen能降低24.7%的LDL水平和31.1%的Lp(a)的水平，并能輕度升高高密度脂蛋白水平。Lippi等[14]的試驗(yàn)也證明了上述結(jié)論，并觀察到血脂降低水平呈現(xiàn)藥物劑量依賴(lài)性。Fogacci等[28]最近發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于mipomersen降低Lp(a)療效的綜合薈萃分析，通過(guò)數(shù)據(jù)分析得出的結(jié)論是mipomersen能有效降低LDL-C和Lp(a)水平。在所有研究中mipomersen療法僅表現(xiàn)注射部位反應(yīng)、流感樣癥狀、惡心和頭痛等輕度不良反應(yīng)，無(wú)嚴(yán)重副作用，因此對(duì)于LDL和Lp(a)都增加的患者來(lái)說(shuō)，mipomersen是一個(gè)合理的治療選擇。

4.2.4 ApoA靶向藥物

上述提到的藥物或治療方法都不是特異性降低Lp(a)的，且Lp(a)的降幅也是有限的[29]，考慮到ApoA是Lp(a)顆粒的特征成分，從理論上講直接靶向治療ApoA的藥物可更好地表明針對(duì)ApoA基因的靶向治療可減少Lp(a)的合成。IONIS-APO(a)Rx是第二代反義寡核苷酸，它通過(guò)皮下注射后被吸收到血液中，并被肝細(xì)胞攝取，與細(xì)胞核中的ApoA mRNA結(jié)合后，誘導(dǎo)核糖核酸酶內(nèi)切酶將ApoA mRNA剪切，破壞并特異性抑制ApoA合成，最終降低血漿Lp(a)水平。研究表明，在動(dòng)脈粥樣硬化性CVD和Lp(a)≥60 mg/dL的患者中，當(dāng)以20 mg/周的劑量皮下給藥時(shí)，IONIS-APO(a)Rx可有效降低80%的Lp(a)水平[14]。最近的研究表明，在已確診的CVD和Lp(a)水平≥60 mg/dL的患者中，以不同的藥物劑量范圍和不同的時(shí)間間隔皮下注射IONIS-APO(a)Rx，可導(dǎo)致Lp(a)水平呈劑量依賴(lài)性降低[13]。IONIS-APO(a)Rx是目前唯一基于Lp(a)遺傳治療的藥物，目前臨床研究表明該藥物治療效果明顯，只表現(xiàn)出輕微的副作用，具有良好的安全性和耐受性，因此在強(qiáng)化降脂治療的背景下，IONIS-APO(a)Rx將成為未來(lái)治療Lp(a)所致CVD殘余風(fēng)險(xiǎn)最有前途的藥物。

5 結(jié)語(yǔ)

來(lái)自遺傳和流行病學(xué)研究的大量數(shù)據(jù)表明，Lp(a)是一個(gè)重要的獨(dú)立的心血管危險(xiǎn)因素，建議測(cè)量中到高風(fēng)險(xiǎn)患者的Lp(a)值，以給予必要的降脂治療來(lái)降低患者因Lp(a)水平異常所致的殘余風(fēng)險(xiǎn)。目前，有三種治療方法似乎很有前景，并取得了令人欣喜的初步效果。一是脂蛋白血漿置換，能顯著降低Lp(a)濃度以及心血管終點(diǎn)事件發(fā)生；二是PCSK9抑制劑，除降低LDL-C外，還能使Lp(a)降低約30%；三是針對(duì)ApoA的反義治療，它已被證明在不影響其他脂質(zhì)的情況下，在第一階段和第二階段試驗(yàn)中特異性地將Lp(a)濃度降低了90%?？偠灾琇p(a)的研究任重道遠(yuǎn)，期待未來(lái)在Lp(a)的治療上取得新的突破。