陳沁敏，樊王冬，朱彩蓉，姚 強，胡 明△

（1. 四川大學(xué)華西藥學(xué)院，四川 成都 610041； 2. 四川大學(xué)華西第四醫(yī)院，四川 成都 610041； 3. 四川大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，四川 成都 610041）

膀胱癌是全球十大常見癌癥之一，在我國的泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病率中排名第一[1]，也是人均治療費用較高的腫瘤[2]。國際癌癥研究機構(gòu)2018年預(yù)測，當年膀胱癌新發(fā)549393 例，死亡199922 例，占癌癥總數(shù)的3.00%，占癌癥死亡總數(shù)的2.10%[3]。一項關(guān)于全球疾病負擔（GBD）的研究顯示，2016年膀胱癌在全球造成3315186個傷殘調(diào)整壽命年損失（DALY），全球標化DALY 率為49.45/10 萬[4]。膀胱癌復(fù)發(fā)風險高，且大多數(shù)患者需終身隨訪，給個人和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了沉重的經(jīng)濟負擔。非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）主要的診斷和治療手段為經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（TURBT）[5]，但10% ～67%的患者術(shù)后12 個月內(nèi)會復(fù)發(fā)，24% ～84%的患者術(shù)后5年內(nèi)會復(fù)發(fā)[6]，故推薦所有NMIBC 患者術(shù)后進行輔助性膀胱灌注治療，常用灌注藥物包括化學(xué)治療（簡稱化療）藥物（吡柔比星、表柔比星、吉西他濱等）和免疫制劑卡介苗（BCG）[5]。與單純TURBT或TURBT 聯(lián)合化療藥物灌注比較，TURBT 聯(lián)合BCG 灌注免疫治療能更有效預(yù)防NMIBC 術(shù)后復(fù)發(fā)，并能明顯降低中、高危腫瘤進展的風險，且BCG 在中國、歐美泌尿外科疾病診斷治療指南中均為中高危NMIBC 術(shù)后首選灌注藥物[5，7-8]。國際上TURBT 后灌注治療藥物的經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果顯示，BCG 灌注相對于化療藥物具有更高的成本-效果[9]。目前，BCG 尚未納入醫(yī)保藥品目錄，為提高患者對該藥的可及性，評估其納入醫(yī)保藥品目錄帶來的基金負擔，也為醫(yī)保部門制訂藥品遴選目錄和談判決策，確定醫(yī)保支付價格提供參考依據(jù)，本研究中分析了BCG 納入醫(yī)保藥品目錄后對醫(yī)?；鹬С龅挠绊憽，F(xiàn)報道如下。

1 研究設(shè)計

參考2014年國際藥物經(jīng)濟學(xué)與結(jié)果研究協(xié)會（ISPOR）發(fā)布的第2 版預(yù)算影響分析指南[10]，以2020年為基線年，設(shè)定情景一為BCG 未納入醫(yī)保藥品目錄，情景二為BCG 納入醫(yī)保藥品目錄，采用Excel 軟件構(gòu)建預(yù)算影響分析模型，預(yù)測2020年至2022年2 個情景下的年度醫(yī)保費用。

2 參數(shù)設(shè)置及資料來源

2.1 目標人群

根據(jù)人口預(yù)測數(shù)據(jù)，2020年至2022年我國總?cè)丝诜謩e為14.091 億、14.142 億、14.187 億[11]。國家醫(yī)保局《2018年全國基本醫(yī)療保障事業(yè)發(fā)展統(tǒng)計公報》顯示，該年度參加全國基本醫(yī)療保險134459 萬人，參保率為96.36%，其中職工醫(yī)保、城鄉(xiāng)居民醫(yī)保、新農(nóng)合的參保人數(shù)分別為31681 萬、89736 萬、13042 萬。我國膀胱癌的發(fā)病率為5.46/10 萬[12]。由于無膀胱癌就診率的數(shù)據(jù)，本研究中參考2013年國家衛(wèi)生計生委開展的第五次國家衛(wèi)生服務(wù)調(diào)查數(shù)據(jù)[13]，2 周患者就診率約為84.50%，膀胱癌治療率為90.00%[14]，膀胱癌患者中NMIBC 占75.00%[7]，NMIBC 患 者 中 中 高 危 占50.00% ～85.58%[15-16]，本研究中基礎(chǔ)分析采用兩者的均值67.79%，以50.00%和85.58%作為上下區(qū)間值進行敏感性分析。根據(jù)以上數(shù)據(jù)計算出2020年至2022年目標人群依次為28665 人、28769 人、28861 人。

2.2 市場份額

BCG 未納入醫(yī)保：通過中國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)數(shù)據(jù)庫得各藥品2014年至2018年在重點省市公立醫(yī)院的銷售數(shù)據(jù)，建立預(yù)測函數(shù)，預(yù)測各藥品2019年至2022年的銷售數(shù)據(jù)，得銷量走勢。本研究中假設(shè)各藥品在泌尿外科的市場份額變化與整個市場的銷量變化趨勢相同，結(jié)合2018年各藥品的市場份額（由成都生物制品研究所有限責任公司提供）與銷量走勢，得BCG 納入醫(yī)保前2020年至2022年各藥品的市場份額。見表1。

BCG 納入醫(yī)保：BCG 于2018年3月、6月分別納入山東省和四川省乙類醫(yī)保報銷目錄，本研究中假設(shè)BCG 納入全國醫(yī)保藥品目錄前后的銷量增長速度與上述兩省一致。基于BCG 在兩省的銷售數(shù)據(jù)（由成都生物制品研究所有限責任公司提供）建立預(yù)測函數(shù)，得BCG 納入醫(yī)保藥品目錄后第1年、第2年、第3年的市場份額分別為5.56%，9.14%，12.38%。同時，本研究中假設(shè)BCG 納入醫(yī)保藥品目錄后無差別地競爭現(xiàn)有化療藥的市場份額，且不影響TURBT 后維持灌注藥品的市場總份額，得BCG 納入醫(yī)保藥品目錄后2020年至2022年各藥品市場份額。見表1。

表1 卡介苗納入醫(yī)保藥品目錄前后市場份額變化（%）Tab.1 Change of market share before and after BCG included in the National Medical Insurance Drugs List（%）

2.3 藥品費用

藥品價格來源于中國醫(yī)藥經(jīng)濟信息網(wǎng)數(shù)據(jù)庫各藥品中標價的中位數(shù)。次均用量數(shù)據(jù)來源于四川大學(xué)華西第四醫(yī)院門診灌注病例（包括BCG 43 例，吡柔比星41 例，表柔比星31 例，吉西他濱41 例）實際用量的均值。用藥次數(shù)來源于藥品說明書及臨床專家咨詢意見。詳見表2。

表2 膀胱癌患者灌注治療目標藥品費用Tab.2 Target drug cost of intravesical instillation therapy for patients with bladder cancer

2.4 給藥成本

給藥成本主要包括床位費、藥品費（局部麻醉藥）、操作費（藥品配置、局部麻醉操作、膀胱灌注、導(dǎo)尿、護理）、耗材費（一次性使用無菌導(dǎo)尿包、一次性雙腔導(dǎo)尿管、無菌避光注射器、一次性護理墊）等。本研究中給藥成本數(shù)據(jù)來源于四川大學(xué)華西第四醫(yī)院門診患者（包括BCG 43 例，吡柔比星25 例，表柔比星30 例，吉西他濱41 例）既往繳費信息，取次均費用的中位數(shù)，得BCG、吡柔比星、表柔比星、吉西他濱的次均給藥成本分別為269.93，263.35，270.64，271.78 元。

2.5 藥品不良反應(yīng)治療成本

由于發(fā)燒、血尿等藥品不良反應(yīng)的治療成本難以計算，本研究中僅考慮膀胱炎和尿頻尿急兩種藥品不良反應(yīng)。BCG、表柔比星的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來自BCG Ⅳ期臨床試驗，吡柔比星、吉西他濱的藥品不良反應(yīng)發(fā)生率來自相關(guān)文獻[17-20]。專家指出，臨床發(fā)生藥品不良反應(yīng)時需處理的約占10%，其余均可自行緩解。本研究中根據(jù)藥品不良反應(yīng)的處理方式計算其治療費用，得藥品不良反應(yīng)治療成本。詳見表3。膀胱炎和尿頻尿急單次治療的費用分別為61.87 元和110.80 元。

表3 膀胱癌患者灌注治療各藥品不良反應(yīng)發(fā)生率及費用Tab.3 Expenditure and incidence of various adverse reactions induced by perfusion therapy in patients with bladder cancer

2.6 隨訪成本

根據(jù)膀胱癌診療指南[5]及臨床醫(yī)師咨詢結(jié)果，推薦NMIBC 患者隨訪1年行2 次膀胱鏡檢查，4 次尿常規(guī)及4 次泌尿系彩超，根據(jù)四川大學(xué)華西第四醫(yī)院檢查項目單價計算得NMIBC 患者灌注年均隨訪費用為860.00 元。

2.7 復(fù)發(fā)成本

NMIBC 患者即使TURBT 聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療或免疫治療，仍會面臨疾病復(fù)發(fā)或進展的風險?？紤]不同灌注藥物療效存在差異，其復(fù)發(fā)和進展的治療成本也不同，需將該部分成本納入研究。本研究中假設(shè)患者復(fù)發(fā)后會重新電切和灌注，疾病進展為NMIBC 后行膀胱根治性切除術(shù)，并以此計算該部分費用。

其中，BCG、表柔比星復(fù)發(fā)率來源于Ⅳ期臨床試驗，其余事件發(fā)生率來源于相關(guān)研究[17，21-26]。電切費用取四川大學(xué)華西第四醫(yī)院31 例患者復(fù)發(fā)后電切費用的中位數(shù)51726.00 元[27]。根據(jù)《中國非肌層浸潤性膀胱癌治療與監(jiān)測循證臨床實踐指南（2018 簡化版）》推薦，NMIBC 復(fù)發(fā)電切后推薦使用BCG 維持灌注，故本研究中灌注成本以BCG 計算。詳見表4。

表4 膀胱癌不同灌注藥品1年復(fù)發(fā)治療費用Tab.4 Expenditure of bladder cancer recurrence within one yearafter treatment with different perfusion drugs

3 預(yù)算影響分析

3.1 患者年人均醫(yī)療費用

與吡柔比星、表柔比星、吉西他濱比較，BCG年成本分別增加60059.95，60137.20，57503.55 元，而其降低復(fù)發(fā)率和進展率，并減少患者因反復(fù)電切、灌注或行根治性膀胱切除術(shù)產(chǎn)生的費用帶來的成本分別節(jié)約11489.60 元、12035.79 元、19743.06 元，抵消了部分由于其價格帶來的醫(yī)療費用增加。BCG 與化療藥物的給藥成本、不良反應(yīng)治療成本及隨訪成本差異較小。見表5。

表5 膀胱癌患者年人均醫(yī)療費用（元）Tab.5 Annual average medical expenses of patients with bladder cancer（CNY）

3.2 基礎(chǔ)分析

在三類醫(yī)保中，職工醫(yī)保的報銷比例約為80%，城鄉(xiāng)居民和新農(nóng)合的報銷比例約為65%。由于吡柔比星、表柔比星、吉西他濱均在乙類醫(yī)保藥品目錄，研究假設(shè)BCG 同樣納入乙類醫(yī)保藥品目錄，乙類報銷比例為80%。詳見表6。

表6 BCG 納入醫(yī)保藥品目錄前后醫(yī)?？傊С鲎兓疶ab.6 Changes of total expenditure of medical insurance before and after BCG being included in the National Medical Insurance Drugs List

3.3 單因素敏感性分析

本研究中針對變量進行單因素敏感性分析：NMIBC患者中中高危比例為50.00% ～85.58%[15-16]，取上、下限值進行敏感性分析；對就診率、治療率取±5%進行敏感性分析；對市場份額取±20%進行敏感性分析；藥品價格下降10%，20%，30%進行敏感性分析；對醫(yī)保報銷比例取±10%進行敏感性分析。本研究中以2020年為例，中高危比例、就診率、治療率的增加或減少會影響目標人群的數(shù)量，進而導(dǎo)致醫(yī)保基金的支出發(fā)生同向變化。市場份額的變動直接影響各用藥方案的人數(shù)，進而影響醫(yī)?；鹬С觯袌鼍徛鲩L時增加的醫(yī)?；鹬С鰹?.49 億元，市場迅速增加時增加的醫(yī)保基金支出為2.66 億元。藥品價格下降直接帶來醫(yī)療費用的節(jié)約，BCG 價格每下降10%，醫(yī)?；鹬С鰧p少約0.26 億元。醫(yī)保報銷比例直接影響醫(yī)?；鸬闹С?，且與醫(yī)保基金支出呈同向變化。詳見表7?？梢?，將BCG 納入醫(yī)保藥品目錄會對醫(yī)?；鹬С霎a(chǎn)生一定影響。敏感性分析結(jié)果顯示，就診率、治療率、中高危NMIBC 患者比例、市場份額、藥品價格及報銷比例6 個參數(shù)取值上下浮動時，增加的醫(yī)?；鹬С鲆矔蜃儎樱罱K結(jié)果未受影響，說明基礎(chǔ)分析結(jié)果較穩(wěn)健。

表7 BCG 預(yù)算影響因素敏感性分析結(jié)果Tab.7 Sensitivity analysis results of BCG budget impact factors

4 討論

惡性腫瘤是嚴重威脅公眾健康的公共衛(wèi)生問題，近年來，我國從國家層面推行了系列惠民政策，如進口抗癌藥零關(guān)稅、抗癌藥醫(yī)保準入專項談判等，保證了患者用藥的可及性與可負擔性。2019年第1 季度，全國抗癌藥報銷金額為10.58 億元，以2018年全國醫(yī)?；鹂傊С?7822 億元計算，抗癌藥報銷金額約占醫(yī)?；鹂傊С龅?.2375%。BCG 納入醫(yī)保藥品目錄第1年增加的醫(yī)保基金支出占抗癌藥報銷金額的5.85%[28]。

BCG 作為目前國內(nèi)上市的主要用于膀胱癌灌注治療的免疫藥物，價格高于常規(guī)化療藥，但其可提高患者的生命質(zhì)量，節(jié)約醫(yī)療資源，臨床價值更高，具有較高的成本-效果。BCG 納入醫(yī)保藥品目錄后會帶來醫(yī)?；鹬С龅男》黾?，藥價降低有利于減小該類影響。

但本研究還存在以下局限性：1）在實際用藥過程中，患者可能因藥品副作用延遲灌注、停藥或換藥，本研究中未考慮患者用藥的依從性，可能與實際用藥情況有出入，結(jié)果存在偏差；2）由于不良反應(yīng)詳細的治療成本難以獲得，本研究中僅考慮膀胱炎和尿頻尿急的治療費用，與實際情況有出入，但僅10 例患者不良反應(yīng)需要治療，該部分費用幾乎不影響結(jié)果；3）由于數(shù)據(jù)來源有限，市場份額依據(jù)實際銷量走勢與預(yù)測函數(shù)得出，可能與實際情況存在偏差；4）本研究中給藥成本、復(fù)發(fā)成本等費用數(shù)據(jù)來源于四川大學(xué)華西第四醫(yī)院和文獻，對全國診療費用水平的代表性不足；5）本研究根據(jù)《中國非肌層浸潤性膀胱癌治療與監(jiān)測循證臨床實踐指南（2018 簡化版）》的推薦，假設(shè)患者復(fù)發(fā)后均使用BCG 灌注治療，而在實際治療過程中患者可能會由于藥品可獲得性、經(jīng)濟負擔、個人偏好、副作用等原因而選擇其他化療藥進行灌注治療，會高估BCG 納入醫(yī)保藥品目錄后增加的醫(yī)保基金支出。本研究中以各藥品的市場份額為權(quán)重，計算膀胱癌患者復(fù)發(fā)后灌注用藥費用，結(jié)果顯示，2020年至2022年增加的醫(yī)?；鹬С龇謩e為0.53 億元、0.84 億元、1.12 億元，與基礎(chǔ)結(jié)果相比，分別下降了79.45%，70.59%，63.92%。