陳韻西，張恩娟

（貴黔國(guó)際總醫(yī)院藥學(xué)部，貴州 貴陽(yáng) 550001）

氫氯噻嗪（HCTZ）為臨床常用利尿藥、抗高血壓藥，主要用于治療高血壓，以及與心臟病、肝病或慢性心功能不全/ 心力衰竭相關(guān)水腫[1]。HCTZ 作為價(jià)廉的抗高血壓藥物廣泛用于臨床，具有良好的近期和遠(yuǎn)期療效[2]。同時(shí)，長(zhǎng)期實(shí)踐表明，使用小劑量HCTZ針對(duì)無(wú)合并癥的輕、中度高血壓患者的效果和安全性較好。即使小劑量HCTZ 使用相對(duì)安全，毒性較低，但也有新的問(wèn)題陸續(xù)被報(bào)道。加拿大衛(wèi)生部采用系統(tǒng)綜述和Meta 分析方法研究了HCTZ 和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）之間的關(guān)聯(lián)性[3]。丹麥癌癥登記庫(kù)和國(guó)家處方登記庫(kù)的藥物流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，HCTZ 和NMSC之間可能存在累積的劑量依賴(lài)關(guān)系[1]。此前也有研究發(fā)現(xiàn)，光敏感性抗高血壓藥物HCTZ 和硝苯地平與唇癌發(fā)生率之間存在一定相關(guān)性[4]。來(lái)自美國(guó)佛羅里達(dá)州立大學(xué)Mohs 顯微手術(shù)中心皮膚科的報(bào)告稱(chēng)，HCTZ 可能與皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，其中終身鱗狀細(xì)胞癌超過(guò)20 處的患者被視為高危人群[5]，HCTZ 可能會(huì)增加唇癌風(fēng)險(xiǎn)。但該類(lèi)證據(jù)和病例樣本偏少，故有必要對(duì)HCTZ 與NMSC的相關(guān)性作進(jìn)一步研究。本研究中基于美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）大數(shù)據(jù)開(kāi)展數(shù)據(jù)挖掘和研究。FAERS 是旨在支持FDA 對(duì)藥品和治療性生物制品上市后監(jiān)測(cè)計(jì)劃的數(shù)據(jù)庫(kù)，包括FDA 收集的所有不良事件信息和用藥錯(cuò)誤信息，因數(shù)據(jù)量大且對(duì)公眾免費(fèi)開(kāi)放，利用率較高。不良事件報(bào)告系統(tǒng)（AERS）是目前收集上市后藥品不良事件（ADEs）相關(guān)數(shù)據(jù)最有效的系統(tǒng)，國(guó)內(nèi)外也逐步形成了基于AERS 大數(shù)據(jù)的不良事件信號(hào)挖掘方法，應(yīng)用于藥品上市后的安全性監(jiān)測(cè)[6-8]。除藥品說(shuō)明書(shū)、文獻(xiàn)報(bào)告之外，AERS 是藥品安全性研究的重要數(shù)據(jù)來(lái)源[9]。本研究中擬通過(guò)對(duì)FAERS 大數(shù)據(jù)進(jìn)行信號(hào)挖掘，進(jìn)一步探尋HCTZ 與NMSC 的關(guān)系，為臨床安全使用HCTZ 提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

1.1.1 藥品不良事件源數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來(lái)源于FAERS，該數(shù)據(jù)以美國(guó)信息交換標(biāo)準(zhǔn)碼（ASCII）或可擴(kuò)展標(biāo)示語(yǔ)言（XML）形式存儲(chǔ)，按季度上傳，免費(fèi)下載[10]。本研究中下載2004 第1 季度至2018年第4 季度共60 個(gè)季度的ASCII 數(shù)據(jù)，選擇個(gè)人信息記錄（DEMO）、不良事件記錄（REAC）、藥物使用記錄（DRUG）數(shù)據(jù)表進(jìn)行后續(xù)分析。

1.1.2 藥品名稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)

采用美國(guó)Vanderbilt 大學(xué)開(kāi)發(fā)的Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)進(jìn)行藥品名稱(chēng)標(biāo)準(zhǔn)化和RxNorm 編碼（RxCUI）[11]。

1.1.3 藥品不良事件編碼系統(tǒng)

FAERS 不良事件數(shù)據(jù)采用《ICH 國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）首選語(yǔ)（PT），下載MedDRA 21.1 版，用于首選語(yǔ)（PT）、高位語(yǔ)（HLT）、高位組語(yǔ)（HLGT）、系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC）編碼和語(yǔ)言漢化[12]。

1.2 數(shù)據(jù)處理

1.2.1 數(shù)據(jù)清洗

根據(jù)FAERS 說(shuō)明文件去除DEMO 表重復(fù)報(bào)告。采用Medex_UIMA_1.3.7 系統(tǒng)對(duì)DRUG 表中藥品名稱(chēng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。采用MedDRA 21.1 對(duì)REAC 表中不良事件名稱(chēng)進(jìn)行系統(tǒng)映射和漢化處理。

1.2.2 數(shù)據(jù)提取

查詢(xún)標(biāo)準(zhǔn)化DRUG 表中Hydrochlorothiazide [RxCUI= 5487]的記錄作為目標(biāo)藥品。基于MedDRA 分類(lèi)，查詢(xún)REAC 表中NMSC 相關(guān)的PT 事件（編碼）為基底細(xì)胞癌（10004146）、皮膚基底鱗狀細(xì)胞癌（10004179）、鮑溫?。?0006059）、皮膚原位癌（10007390）、角化棘皮瘤（10023347）、肥 大 細(xì) 胞 瘤（10026890）、皮 膚 腫 瘤（10029098）、皮 膚 癌（10040808）、皮 膚 鱗 狀 細(xì) 胞 癌（10041834）、皮膚轉(zhuǎn)移癌（10055115）、皮膚腫瘤出血（10060712）、汗孔癌（10063609）、非典型纖維黃色瘤（10064755）、乳腺外佩吉特氏?。?0068223）、皮脂癌（10068784）、小 汗 腺 癌（10069680）、皮 膚 血 管 肉 瘤（10072891）、汗 腺 惡 性 腫 瘤（10073087）、汗 腺 腺 癌（10073088）、毛 母 質(zhì) 癌（10075614）、馬 喬 林 氏 潰 瘍（10076248）、轉(zhuǎn)移性皮膚鱗狀細(xì)胞癌（10077314）、毛母細(xì)胞癌（10080660）。

1.2.3 數(shù)據(jù)分析

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。不良事件信號(hào)檢測(cè)采用報(bào)告比值比法（ROR）和比例報(bào)告比值法（PRR）。ROR 法雙側(cè)檢驗(yàn)95%CI下限＞1 提示信號(hào)，PRR 法報(bào)告數(shù)≥3，PRR≥2 且χ2≥4 提示信號(hào)[13]。

2 結(jié)果

2.1 不良事件報(bào)告情況

經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)清洗得到藥品不良事件報(bào)告9289249 例，其中HCTZ 相關(guān)報(bào)告139003 例，HCTZ 相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件報(bào)告509 例（0.37%）。詳見(jiàn)表1 及圖1、圖2。

表1 氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌報(bào)告基本信息（n=509）Tab.1 Basic information of hydrochlorothiazide related NMSC events（n=509）

圖1 氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件報(bào)告數(shù)量前14 位國(guó)家Fig.1 Top 14 countries of hydrochlorothiazide related NMSC events reports

圖2 氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件逐年報(bào)告數(shù)量Fig.2 Number of hydrochlorothiazide related NMSC events reported annually

2.2 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

經(jīng)ROR 和PRR 法信號(hào)檢測(cè)，5 種非黑色素瘤皮膚癌經(jīng)2 種方法檢測(cè)后均有明顯的信號(hào)提示，其中基底細(xì)胞癌的ROR=2.24，PRR=2.24；皮膚癌的ROR=2.05，PRR=2.05；鮑溫病的ROR=2.24，PRR=2.24；角化棘皮瘤的ROR=3.34，PRR=3.34；皮膚原位癌的ROR=3.11，PRR=3.11。詳見(jiàn)表2。

2.3 藥品使用劑量

納入報(bào)告中72 例有詳細(xì)的HCTZ日劑量數(shù)據(jù)，HCTZ日劑量為6 ～150 mg，平均26.49 mg/d（標(biāo)準(zhǔn)差22.55 mg），僅2 例患者日劑量超過(guò)100 mg。經(jīng)查閱，世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定的該藥限定日劑量（DDD）值為25 mg/d，提示多數(shù)NMSC 事件可能在氫氯噻嗪說(shuō)明書(shū)劑量范圍內(nèi)即可發(fā)生。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，HCTZ 相關(guān)NMSC 事件報(bào)告在2018年較2017年高出數(shù)倍，存在明顯升高趨勢(shì)。美國(guó)報(bào)告數(shù)據(jù)遠(yuǎn)超其他國(guó)家，HCTZ 相關(guān)NMSC 事件應(yīng)引起高度重視，在老年人群中比例較高，平均年齡在78 歲左右，消費(fèi)者上報(bào)數(shù)量超過(guò)了專(zhuān)業(yè)人員，說(shuō)明作為處方藥的HCTZ 服用時(shí)間長(zhǎng)，出院帶藥的頻率較高，患者自行使用的時(shí)間較多，更應(yīng)引起注意。

PEDERSEN 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，基于因果推斷，研究期間診斷出的9/100 鱗狀細(xì)胞癌病例和小于1/100 基底細(xì)胞癌病例可能與HCTZ 的使用有關(guān)。POTTEGARD 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，研究期間發(fā)生的病例中，11 / 100鱗狀細(xì)胞唇癌可能與HCTZ 的使用有關(guān)。本研究中經(jīng)ROR 和PRR 法信號(hào)檢測(cè)，提示NMSC（基底細(xì)胞癌、皮膚癌、鮑溫病、角化棘皮瘤、皮膚原位癌）與HCTZ 存在關(guān)聯(lián)，且相關(guān)事件發(fā)生時(shí)患者服用劑量多在藥品說(shuō)明書(shū)控制范圍內(nèi)。

表2 氫氯噻嗪相關(guān)非黑色素瘤皮膚癌事件信號(hào)檢測(cè)結(jié)果Tab.2 Signal detection results of hydrochlorothiazide related NMSC events

因此，呼吁通過(guò)前瞻性臨床研究進(jìn)一步確定HCTZ與NMSC 的因果關(guān)系，必要時(shí)應(yīng)對(duì)HCTZ 的藥品說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修訂、更新，對(duì)臨床使用HCTZ 的安全性和有效性均有一個(gè)較好的平衡。這些結(jié)果并不能改變受益/風(fēng)險(xiǎn)比，但應(yīng)提出預(yù)防措施，識(shí)別高危人群，在免疫功能低下或有皮膚癌病史的患者盡可能避免使用該藥，長(zhǎng)期使用HCTZ 時(shí)應(yīng)定期進(jìn)行皮膚檢查[16]。同時(shí)，建議患者定期檢查和報(bào)告新出現(xiàn)或已變化的皮膚損害或痣，曾患皮膚癌的患者應(yīng)考慮是否換藥。由于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的低報(bào)漏報(bào)特點(diǎn)，可能存在信號(hào)低估[4]。雖然NMSC可能與HCTZ 存在統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，但與其因果關(guān)系仍需進(jìn)一步評(píng)估和驗(yàn)證。

綜上所述，應(yīng)重視HCTZ 潛在NMSC 的風(fēng)險(xiǎn)，長(zhǎng)期使用該藥的患者或高風(fēng)險(xiǎn)人群建議定期檢查。