張 娟，許久軍，張連珍，許 敏，崔素軍，王翠平，李翠紅

心力衰竭(CHF)是各類心臟疾病發(fā)展到終末期所表現(xiàn)出的一種臨床綜合征[1-2]。CHF患者病情進(jìn)展與血管內(nèi)皮功能、腎功能之間具有密切聯(lián)系[3-4]，因此改善血管內(nèi)皮功能及腎功能可以作為CHF的預(yù)防及治療靶點(diǎn)。

沙庫巴曲纈沙坦是目前臨床常用新一代的代謝類藥物，能夠在心肌缺血狀態(tài)下對葡萄糖的氧化起促進(jìn)作用，以確保細(xì)胞能量的正常代謝，從而避免引起患者血流動力學(xué)發(fā)生變化[5]。有研究指出，沙庫巴曲纈沙坦可以對缺血性心肌病患者的左心室舒張及收縮功能起到改善作用[6]，但目前關(guān)于其對內(nèi)皮及腎功能影響的研究較為少見。本研究采用芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對CHF患者的內(nèi)皮功能及腎功能調(diào)節(jié)機(jī)制及療效進(jìn)行探討，旨在為臨床CHF的防治提供重要理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取我院2017年1月—2019年5月收治的CHF患者120例為研究對象，男72例，女48例；年齡(66.4±3.6)歲；病程2～10(7.3±1.4)年；心功能分級Ⅰ級50例，Ⅱ級44例，Ⅲ級26例；所有患者既往無家族遺傳史。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合西醫(yī)CHF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；均符合《CHF中醫(yī)診療專家共識》[8]中的氣虛血瘀型；年齡48～68歲。②排除標(biāo)準(zhǔn)：腎臟疾病患者；合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；對本次試驗(yàn)藥物禁忌證者。按治療方法分為對照組及觀察組，每組60例。2組性別、年齡、病程等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組用藥均參照心力衰竭指南[9](藥物均不含地高辛)進(jìn)行。對照組給予沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20171054)50 mg 口服，2/d，并根據(jù)心率、血壓及心功能情況調(diào)整藥物劑量。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合芪參益氣滴丸(天士力制藥集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20030139)0.5 g口服，3/d。2組均治療4周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1中醫(yī)證候積分及心功能指標(biāo)：①中醫(yī)證候積分包括主癥(喘息/氣短、心悸、乏力)，次癥(活動勞累/倦怠懶言、面色/口唇紫暗、自汗)，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度分為：無為0分、輕度為2分、中度為4分、重度為6分[8]。②心功能指標(biāo)包括心率、6 min步行距離(6MWD)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.3.2腎功能指標(biāo)：分別于治療前后抽取2組空腹靜脈血5 ml。采用PLD1600N型離心機(jī)(江蘇華大離心機(jī)股份有限公司),12 000 r/min，離心5 min后,取2 ml血清，-20℃環(huán)境下保存待測,使用美國BECKMAN-COULTER,AU5400全自動生化分析儀；血中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)采用免疫比濁法測定(試劑盒購自北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司)；血尿素(BUN)、肌酐(Scr)采用酶法檢測(試劑盒購自寧波瑞源公司)。具體操作均嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行。

1.3.3內(nèi)皮功能指標(biāo)：分別于治療前后抽取2組空腹靜脈血4 ml，采用硝酸鹽還原酶法測定一氧化氮(NO)，采用放射免疫法測定內(nèi)皮素-1(ET-1)。試劑盒均由伊利康生物技術(shù)有限公司提供，具體操作方法均嚴(yán)格參照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1中醫(yī)證候積分、心率及心功能指標(biāo)比較 2組治療前中醫(yī)證候積分、心率、6MWD、NT-proBNP、LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后中醫(yī)證候積分、心率、NT-proBNP均減低，6MWD及LVEF均升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組CHF患者治療前后中醫(yī)證候積分、心率及心功能水平比較

2.2腎功能指標(biāo)比較 2組治療前NGAL、BUN、Scr水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后NGAL、BUN、Scr水平顯著低于治療前，且觀察組NGAL、BUN水平低于對照組(P<0.05)，但2組治療后Scr比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組CHF患者治療前后腎功能指標(biāo)水平比較

2.3內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)比較 治療前2組血清ET-1、NO水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前相比，2組治療后ET-1水平降低，NO水平升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組CHF患者治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞功能指標(biāo)比較

2.4不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。2組不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對癥治療后明顯緩解，無停藥或退出試驗(yàn)者。

表4 2組CHF患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

CHF可通過增加循環(huán)炎性細(xì)胞因子、神經(jīng)激素系統(tǒng)活性和促進(jìn)氧化應(yīng)激水平，從而引起內(nèi)皮舒張和收縮功能障礙[10]。同時(shí)，血管內(nèi)皮功能障礙容易導(dǎo)致冠狀動脈阻力增加，血流減少，外周血管擴(kuò)張，順應(yīng)性降低，導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加和心肌缺血，形成惡性循環(huán)[11]。因此，改善內(nèi)皮功能可作為防治CHF的靶點(diǎn)。心臟和腎臟之間存在相互作用，二者任一器官出現(xiàn)疾病都會引起另一個(gè)器官功能的迅速下降，導(dǎo)致心腎同時(shí)出現(xiàn)進(jìn)行性損害，引起一系列臨床癥狀。CHF患者心腎綜合征的早期檢測對其緩解病情及延長生存期具有重要影響。目前已有學(xué)者提出，血清Scr水平可以作為CHF患者出現(xiàn)腎功能下降的標(biāo)志，當(dāng)Scr>265 mg/L(3.0 mg/d)時(shí)，可說明腎損害明顯。而隨著此類研究的不斷深入，已發(fā)現(xiàn)Scr敏感性相對較低。

NGAL在急性腎衰竭患者的尿液中表達(dá)，通常在患者行心臟介入術(shù)后的1～2 h內(nèi)及在急性腎缺血再灌注損傷后3 h內(nèi)均能檢測到NGAL的表達(dá)[12-14]；血Scr在3～4 d后才可出現(xiàn)顯著變化，因此NAGL靈敏度較高。柳慧敏等[15]報(bào)道，NGAL是維持透析的嚴(yán)重急性腎損傷患者28 d病死率的相對獨(dú)立預(yù)測因子，且具有較高的表達(dá)水平。此原因可能是由于CHF患者體內(nèi)具有長期的炎癥反應(yīng)，可刺激相關(guān)細(xì)胞釋放氧自由基。而上述條件均可刺激NGAL的釋放，提高NGAL的轉(zhuǎn)錄水平和蛋白水平。因此CHF患者血清NGAL顯著升高與病程的進(jìn)展具有密切聯(lián)系[16]。

中醫(yī)學(xué)將CHF列入本虛標(biāo)實(shí)之證，發(fā)病之本為心氣虧虛。病機(jī)可概括為“水”“虛”“瘀”，因此利水、益氣、活血可作為CHF的最佳治療方式。最新的專家共識推薦將芪參益氣滴丸用于CHF的治療之中。芪參益氣滴丸是治療心血管疾病的滴丸劑型中成藥，屬于益氣活血方劑；成分以黃芪為君藥，具有補(bǔ)元?dú)?，促血行之功效，且祛瘀而不傷正。丹參可活血涼血，三七可活血化瘀，二者為臣藥，佐以降香溫通行滯；多藥結(jié)合，可起到標(biāo)本兼治，益氣活血之功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認(rèn)為，黃芪內(nèi)所含的多糖類、黃酮類、皂苷類等化學(xué)成分，可對心功能、左心室重構(gòu)、血管擴(kuò)張進(jìn)行有效改善。丹參內(nèi)的丹參酮可調(diào)節(jié)血管內(nèi)膜平滑肌細(xì)胞，提高血管平滑肌細(xì)胞狀態(tài)，具有心肌保護(hù)作用。三七內(nèi)的三七總皂苷對實(shí)驗(yàn)性心律失常模型均有顯著抑制作用。降香內(nèi)含有的揮發(fā)油類和黃酮類化合物，具有增加冠狀動脈血流量，舒張血管，抗氧化、抗炎等作用。因此芪參益氣滴丸具有多方位、多靶點(diǎn)，調(diào)節(jié)多種生物途徑的作用，且目前已在臨床廣泛應(yīng)用[17]。

本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，2組治療后中醫(yī)證候積分、心率及心功能指標(biāo)水平均降低，6MWD及LVEF升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組。說明芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可以顯著改善CHF患者心功能水平，延緩心肌重塑的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果顯示，與治療前相比，2組治療后NGAL、BUN、Scr水平顯著降低，且觀察組NGAL、BUN水平低于對照組。說明芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低CHF患者腎靜脈的壓力，減少因炎癥導(dǎo)致的腎損傷，保護(hù)腎臟，同時(shí)改善心腎功能。本研究結(jié)果同時(shí)顯示，與治療前相比，2組治療后ET-1水平降低，NO水平升高，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組。提示芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦可抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的心肌損傷作用,減輕炎性細(xì)胞因子分泌所致的內(nèi)皮組織損傷。2組治療期間藥物不良反應(yīng)癥狀較輕，經(jīng)對癥治療后緩解，無停藥或退出試驗(yàn)者，說明芪參益氣滴丸聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦具有較高的安全性。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合芪參益氣滴丸治療CHF患者，可以有效改善患者心臟、內(nèi)皮及腎臟功能，提高臨床療效。