王艷麗，王艷萍，馬金波，王 越，李金鋒，呂素潔，馬宇杰

擴(kuò)張型心肌病(dilated cardiomyopathy, DCM)是一類遺傳傾向與外部環(huán)境因素相互作用造成的，以左心室、右心室或雙心室擴(kuò)大和收縮功能障礙為特征的復(fù)合性心肌病[1]。我國DCM的發(fā)病率為1︰2500，是除冠心病和高血壓病以外導(dǎo)致慢性心力衰竭(chronic heart faiture, CHF)的主要病因[2]。DCM是臨床多發(fā)病，病因與病毒感染、家族遺傳、細(xì)胞免疫功能異常等因素有關(guān)，隨病情進(jìn)展可并發(fā)CHF，如治療不及時(shí)，病死率高達(dá)15%～50%[3]。目前針對DCM合并CHF主要依靠西藥治療，但患者5年病死率仍高達(dá)40%～60%[4]。因此，尋找能有效阻止DCM合并CHF病情進(jìn)展、改善心功能、減輕心肌損傷的聯(lián)合治療方案具有十分重要的意義。

作為按絡(luò)病理論研制而成的一種新型中成藥，芪藶強(qiáng)心膠囊早已被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于CHF的輔助治療。一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)顯示，芪藶強(qiáng)心膠囊具有提高CHF患者心功能并增強(qiáng)運(yùn)動耐力，改善左心室收縮和舒張功能、提高生活質(zhì)量的作用[5]。但芪藶強(qiáng)心膠囊對DCM合并CHF患者進(jìn)行干預(yù)作用及其機(jī)制鮮有報(bào)道。本研究觀察了芪藶強(qiáng)心膠囊輔治DCM合并CHF患者的效果及對神經(jīng)內(nèi)分泌因子、炎性因子及心室重構(gòu)的影響，旨在為臨床用藥提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇2018年11月—2019年10月于我院心內(nèi)科住院的DCM合并CHF的患者95例為研究對象。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合DCM[6]和CHF[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，無藥物過敏史。納入者均由本人或家人簽署知情同意書。②排除標(biāo)準(zhǔn)：高血壓病、冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、酒精性心肌病、心動過速性心肌病、心包疾病、肺心病和神經(jīng)肌肉性疾病等引起的繼發(fā)性心肌損害性疾病；近期嚴(yán)重感染、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重肝腎功能異常、自身免疫性疾病、慢性貧血、近期有芪藶強(qiáng)心膠囊服用史及臨床資料欠缺者。按治療方法的不同分為觀察組45例和對照組40例。觀察組男25例，女20例；年齡41～69(57.32±12.68)歲；病程7～23個(gè)(15.4±1.6)個(gè)月；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級：Ⅱ級23例，Ⅲ級15例，Ⅳ級7例。對照組男24例，女16例；年齡40～68(56.36±12.62)歲；病程6～21(15.2±1.1)個(gè)月；NYHA心功能分級：Ⅱ級22例，Ⅲ級12例，Ⅳ級6例。2組性別、年齡、病程等一般情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2治療方法 2組均遵循“心肌病診斷與治療建議”[6]及“中國心力衰竭診斷和治療指南”[8]進(jìn)行。對照組給予常規(guī)治療，包括β-受體阻滯劑(比索洛爾)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(貝那普利，不耐受者換用纈沙坦)、利尿劑(首選螺內(nèi)酯并酌情加用呋塞米或氫氯噻嗪)、洋地黃藥物及鎮(zhèn)靜、吸氧、糾正電解質(zhì)紊亂、限制鈉鹽攝入等綜合治療，并視病情調(diào)整藥物劑量。觀察組在此基礎(chǔ)上加用芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20040141)4粒口服，3/d，連續(xù)治療4周為1個(gè)療程。1個(gè)療程后比較療效。

1.3觀察指標(biāo)及方法

1.3.1療效判定：顯效為治療后患者心功能較治療前改善2級或達(dá)心功能1級，癥狀和體征明顯改善；有效為治療后患者心功能較治療前改善1級，癥狀和體征有所改善；無效為治療后患者心功能較治療前改善不足1級甚至加重或死亡[9]?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.3.2心功能指標(biāo)測定：應(yīng)用SONOS-5500型彩色多普勒超聲顯像儀(美國恵普公司生產(chǎn))于治療前和治療4周后測定2組左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，由同一位超聲科醫(yī)師連續(xù)測定兩次，取平均值。

1.3.3血液指標(biāo)檢測：分別于治療前1 d及治療4周后首日晨，采集2組患者空腹肘靜脈血10 ml，2000 r/min離心5 min取上清液進(jìn)行檢測。①神經(jīng)內(nèi)分泌因子：采用熒光測定法檢測去甲腎上腺素(NE)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及醛固酮(ALD)水平，試劑盒購自中國同位素公司。②炎性因子檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、N末端腦鈉肽前體(NTpro-BNP)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒購自武漢中美科技有限公司。③心室重構(gòu)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、Ⅰ型前膠原氨基末端肽(PⅠNP)和Ⅲ型前膠原氨基末端肽(PⅢNP)水平，檢測試劑盒購自美國Biosourse公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.3.4不良反應(yīng)：觀察并記錄2組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組DCM合并CHF患者臨床療效比較[例(%)]

2.2心功能指標(biāo)比較 2組治療前LVEDD、LVEF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，2組治療后LVEDD、LVEF均較治療前明顯改善，且觀察組上述指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組DCM合并CHF患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3神經(jīng)內(nèi)分泌因子比較 2組治療前血清NE、AngⅡ、ALD水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后血清NE、AngⅡ、ALD水平顯著下降，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 2組DCM合并CHF患者治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌因子比較

2.4炎性因子比較 2組治療前血清TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后血清TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平顯著下降，且觀察組低于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組DCM合并CHF患者治療前后炎性因子水平比較

2.5心室重構(gòu)指標(biāo)比較 2組治療前血清MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后血清MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表5。

表5 2組DCM合并CHF患者治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.6不良反應(yīng)比較 2組治療期間均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

DCM是原發(fā)性心肌病最常見類型，主要病理生理改變?yōu)樾募±w維化及間質(zhì)膠原纖維面積顯著增寬、斷裂、紊亂、分布和構(gòu)型改建，繼而出現(xiàn)心肌收縮力減弱，心搏量減少，心腔擴(kuò)大。CHF為DCM的主要并發(fā)癥，約占CHF所有并發(fā)癥的10%[10]。因DCM合并CHF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚不十分清楚，故缺乏有效的治療手段，預(yù)后較差，文獻(xiàn)報(bào)道DCM患者5年生存率約為50%[11]。近年來，盡管隨血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β-受體阻滯劑和醛固酮受體阻滯劑的廣泛應(yīng)用，及心臟再同步化治療等方法的不斷發(fā)展，該類患者預(yù)后得到較大改觀，但仍存在癥狀持續(xù)、病死率不斷升高的現(xiàn)象。因此，尋找能有效阻止DCM合并CHF病情進(jìn)展、改善心功能、減輕心肌損傷、提高患者生活質(zhì)量和生存率的聯(lián)合治療方案意義重大。

DCM伴CHF屬“心悸”“心水”“胸痹”范疇，病機(jī)在于氣血兩虛、血瘀氣滯、陽虛水泛，治則以“益氣溫陽、活血通絡(luò)”為基本大法[12]。芪藶強(qiáng)心膠囊為治療陽氣虛泛、絡(luò)瘀水停證的代表藥物，具有活血通絡(luò)、益氣溫陽及利水消腫等功效，其主要成分為黃芪、人參、附子、桂枝、丹參、葶藶子、澤瀉、玉竹、香加皮、紅花、陳皮。其中黃芪、附子、人參能溫陽益氣、補(bǔ)氣養(yǎng)陽；紅花、丹參可活血通絡(luò)；澤瀉、葶藶子能瀉肺利水消腫、健脾滲濕；陳皮調(diào)暢氣機(jī)；桂枝辛溫通絡(luò)、溫陽化氣，諸藥同用共奏益氣溫陽、利水消腫等功效[13]。文獻(xiàn)報(bào)道，芪藶強(qiáng)心膠囊能改善冠狀動脈血供，下調(diào)左心室舒張末期壓力，提升心肌細(xì)胞收縮能力，抑制Ang、ALD分泌及交感神經(jīng)興奮性，阻止心室結(jié)構(gòu)重建，進(jìn)而減輕患者癥狀，改善其心功能，促進(jìn)疾病康復(fù)[14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，2組治療后LVEDD、LVEF均較治療前明顯改善，且觀察組改善程度優(yōu)于對照組。提示DCM合并CHF患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服芪藶強(qiáng)心膠囊，患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，心功能改善顯著。

目前認(rèn)為，DCM并發(fā)CHF是一個(gè)復(fù)雜、連鎖、動態(tài)的過程，交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和炎性系統(tǒng)的激活在其病理生理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用。相關(guān)研究顯示，SNS持續(xù)興奮，可釋放大量NE誘導(dǎo)心肌肥厚、纖維化及細(xì)胞凋亡，是誘發(fā)心室重構(gòu)的重要原因[15]。RAAS過度激活可引起AngⅡ和ALD分泌增加，AngⅡ除能促進(jìn)ALD合成和分泌外，還可經(jīng)與AngⅠ結(jié)合引起心肌細(xì)胞生長、成纖維細(xì)胞增殖、細(xì)胞外蛋白表達(dá)和基質(zhì)沉積，致心肌肥大和心肌纖維增殖[16]。ALD除可增加水鈉潴留、升高血壓、增加血容量和心室負(fù)荷外，還能直接對血管和心肌產(chǎn)生負(fù)性作用，促使其肥厚和纖維化，從而加重血管順應(yīng)性下降和心室舒張功能不全[17]。TNF-α等炎性因子過度表達(dá)可促進(jìn)心肌細(xì)胞外間質(zhì)膠原沉積及心肌組織纖維化，致心室病理性重構(gòu)和擴(kuò)張，從而加重心肌損傷和心功能惡化[18]。NE、AngⅡ、ALD神經(jīng)內(nèi)分泌因子和TNF-α等炎性因子相互作用構(gòu)成復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)，共同作用并參與DCM合并CHF的發(fā)生發(fā)展[19]。因此，防治DCM合并CHF的關(guān)鍵在于阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、炎性因子的過度激活，糾正神經(jīng)內(nèi)分泌因子失衡，延緩心室重構(gòu)。本研究結(jié)果顯示，2組治療后NE、AngⅡ、ALD及TNF-α、NTpro-BNP、hs-CRP水平明顯下降，且觀察組低于對照組。表明DCM合并CHF患者應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊輔助治療，可阻斷SNS、RAAS和炎性系統(tǒng)的進(jìn)一步激活，減少NE、AngⅡ和ALD的產(chǎn)生，抑制TNF-α等炎性因子分泌。

DCM合并CHF的基本病理改變?yōu)樾氖抑貥?gòu)。心室重構(gòu)包括心肌本身重構(gòu)和心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)重構(gòu)，后者引起的心肌纖維化是心室重構(gòu)的主要原因，也是心室重構(gòu)過程中心功能由代償轉(zhuǎn)變?yōu)槭Т鷥數(shù)闹匾h(huán)節(jié)[20]。ECM主要由成纖維細(xì)胞合成的Ⅰ型、Ⅲ型膠原構(gòu)成，在保護(hù)心肌細(xì)胞、維持心臟幾何構(gòu)型和僵硬度等方面起著重要作用[21]。膠原合成時(shí)，PⅠNP和PⅢNP被特異蛋白酶切釋放入血，被認(rèn)為是體內(nèi)Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成的間接標(biāo)志。MMP-9是一種鋅依賴性蛋白水解酶，能通過調(diào)節(jié)ECM沉積和降解引起心室重構(gòu)。理論上降低MMP-9活性即可減少ECM降解，起到預(yù)防和延緩心室重構(gòu)的作用。因而，MMP-9、PⅠNP和PⅢNP可作為反映心肌ECM重構(gòu)的敏感標(biāo)志物[22]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后MMP-9、PⅠNP和PⅢNP水平均降低，且觀察組低于對照組。提示經(jīng)芪藶強(qiáng)心膠囊輔助治療后，DCM合并CHF患者M(jìn)MP-9、PⅠNP和PⅢNP明顯降低，其可能通過抑制膠原合成，減少膠原沉積，減輕心肌纖維化，從而延緩和改善心室重構(gòu)。

綜上所述，芪藶強(qiáng)心膠囊輔治可提高DCM合并CHF患者的臨床療效，使其癥狀明顯好轉(zhuǎn)；改善心功能，減少NE、AngⅡ和ALD的產(chǎn)生，抑制炎性因子分泌，減輕心肌損傷，延緩和改善心室重構(gòu)，從而改善患者預(yù)后。