劉 丹，郝偉迤，蘇 強(qiáng)，文 婧，羅曉波

糖尿病腎病是糖尿病中最常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥，已成為終末期糖尿病腎病(End stage diabetic nephropathy，ESDN)的主要原因[1]。ESDN患者常有尿蛋白、高血壓等特征性表現(xiàn)，晚期甚至?xí)霈F(xiàn)嚴(yán)重的腎功能衰竭。在某些情況影響下，胰島素促進(jìn)葡萄糖吸收及利用的能力降低或因出現(xiàn)胰島素抵抗，機(jī)體為了有效維持血糖穩(wěn)定，會(huì)促進(jìn)胰島素分泌的代償性增加，來(lái)提高葡萄糖的利用率，從而促進(jìn)高胰島素血癥的產(chǎn)生[2]。

目前臨床治療ESDN常采用維持性血液透析，但有文獻(xiàn)報(bào)道，在進(jìn)行維持性血液透析過(guò)程中患者常常會(huì)出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良的狀況，發(fā)生率高達(dá)75%，嚴(yán)重影響了治療效果。韓晨鵬等[3]也提出，營(yíng)養(yǎng)不良是ESDN常見(jiàn)并發(fā)癥也是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。維持性血液透析治療對(duì)ESDN患者微炎性狀態(tài)作用有限，對(duì)免疫功能改善效果不佳，因此藥物輔助治療對(duì)其免疫、炎性因子改善有重要臨床意義[4]。本研究采用前列地爾聯(lián)合左卡尼汀對(duì)ESDN患者進(jìn)行治療，并觀察了二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)血清Toll樣受體-4(toll like receptor-4，TLR-4)、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol binding protein，RBP)及前白蛋白(prealbumin，PA)的影響?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧分析2017年1月—2019年10月本院收治的96例ESDN患者的臨床資料。①納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室確診并符合ESDN相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；排除其他原因或腎臟疾病引起的蛋白尿；均行規(guī)律透析治療6個(gè)月以上；近期未使用免疫調(diào)節(jié)劑者；預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月；均無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；均知曉本研究并簽署同意書(shū)。②排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有出現(xiàn)急性心血管事件或嚴(yán)重感染性疾病者；近期內(nèi)服用影響胰島素指標(biāo)的藥物或激素治療者；存在精神疾病者；妊娠期、哺乳期婦女；惡性腫瘤患者；相關(guān)藥物過(guò)敏者；半年內(nèi)使用過(guò)左卡尼汀者。根據(jù)治療方式不同分為對(duì)照組41例和觀察組55例，對(duì)照組給予前列地爾，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用左卡尼汀。2組性別、年齡、病程、體重比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組ESDN患者臨床資料比較

1.2方法 2組均在規(guī)律透析治療的基礎(chǔ)上使用藥物治療。對(duì)照組給予前列地爾(國(guó)藥準(zhǔn)字H20084565，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司)1 ml加入生理鹽水10 ml溶解后緩慢靜脈泵入，1/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用左卡尼汀注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H20113215，東北制藥集團(tuán)沈陽(yáng)第一制藥有限公司，規(guī)格：5 ml：1 g)5 ml加入生理鹽水注射液250 ml，靜脈滴注，1/d。2組均治療4周。

1.3觀察指標(biāo)和方法

1.3.1臨床療效：療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[6]。①顯效為治療后臨床癥狀消失，尿白蛋白排泄率降低正?；蛘呦陆?50%；血糖、糖化血紅蛋白下降30%或恢復(fù)正常；24 h尿蛋白定量下降>50%；腎功能恢復(fù)正常。②有效為治療后臨床癥狀較治療前有所好轉(zhuǎn)；尿白蛋白排泄率、血糖、血紅蛋白有所下降，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；24 h尿蛋白較之前下將但<50%，腎功能指標(biāo)正常。③無(wú)效為臨床癥狀無(wú)改善或惡化；實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)變化或升高。

1.3.2腎功能和炎性指標(biāo)：2組在治療前后抽取空腹靜脈血5 ml送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定TLR-4、RBP、PA、血肌酐(serum creatinine, SCr)、尿素(urea nitrogen, BUN)、腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate, GFR)，操作步驟嚴(yán)格按照實(shí)驗(yàn)試劑所配套說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3.3不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察并記錄2組治療過(guò)程中腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組ESDN患者治療前后臨床效果比較[例(%)]

2.2炎性因子表達(dá)水平比較 2組治療前TLR-4、RBP、PA表達(dá)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后TLR-4、RBP表達(dá)水平降低，PA表達(dá)水平升高，且觀察組上述指標(biāo)變化更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組ESDN患者治療前后TLR-4、RBP、PA表達(dá)水平比較

2.3腎功能情況比較 2組治療前SCr、BUN比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，2組治療后SCr、BUN降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。2組治療前后及組間GFR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組ESDN患者治療前后腎功能情況比較

2.4不良反應(yīng)情況比較 2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組ESDN患者治療后不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

血液高凝狀態(tài)是促進(jìn)糖尿病腎病進(jìn)展的因素之一[7]，在此狀態(tài)影響下會(huì)導(dǎo)致患者心腦血管疾病出現(xiàn)概率增加。ESDN患者需長(zhǎng)期維持性血液透析治療保護(hù)腎功能，但該治療會(huì)導(dǎo)致組織、血漿中天然存在的左卡尼汀水平呈明顯下降趨勢(shì)，對(duì)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)及代謝均造成不良影響[8-9]。方佳等[10]采用前列地爾聯(lián)合左卡尼汀治療糖尿病腎病，提高了臨床療效，改善了患者的腎功能并有效控制了其血糖水平。本研究采用前列地爾聯(lián)合左卡尼汀治療ESDN，并分析了對(duì)TLR-4、RBP、PA的影響。

文獻(xiàn)報(bào)道，無(wú)論是否采用透析治療，ESDN患者的生存率、生活質(zhì)量均低于非ESDN患者，可能與ESDN患者的血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、易感染、體質(zhì)差等原因有關(guān)[11]。由于內(nèi)毒素、免疫復(fù)合物等物質(zhì)影響會(huì)刺激ESDN患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞系統(tǒng)導(dǎo)致多種促炎性因子釋放，造成微炎癥反應(yīng)。TLR-4是Toll樣蛋白中的重要一員，廣泛存在于中性粒細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等，可識(shí)別細(xì)菌脂多糖等配體，刺激炎性因子釋放，使一系列炎癥信號(hào)通路激活，引起腎功能障礙[12]。TLR-4高表達(dá)時(shí)激活了TLR-4信號(hào)通路，影響糖尿病腎病病情進(jìn)展，而在ESDN患者中TLR-4為高表達(dá)[13]。RBP在肝臟細(xì)胞中合成，可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與視黃醇結(jié)合，在血液中和轉(zhuǎn)甲狀腺激素蛋白結(jié)合成為蛋白復(fù)合體，有預(yù)防其在腎小球過(guò)濾中丟失的情況；在靶細(xì)胞中可釋放視黃醇，苯丙氨酸解氨酶的親和力水平降低，發(fā)生離解反應(yīng)從而促使了其從腎小球中的濾出速率[14]。RBP反映了糖尿病腎病腎小管功能損害及腎近曲小管的損害程度，是腎功能早期損害和監(jiān)護(hù)治療的重要指標(biāo)[14-16]。PA水平變化在機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)、壞死物質(zhì)清除、組織修補(bǔ)等過(guò)程中有重要參考作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效高于對(duì)照組，2組治療后TLR-4、RBP、PA表達(dá)水平均較治療前改善，且觀察組改善程度優(yōu)于對(duì)照組。提示前列地爾聯(lián)合左卡尼汀可有效抑制血管收縮，控制醛固酮的釋放路徑，達(dá)到降壓效果；同時(shí)可以抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況。左卡尼汀屬于優(yōu)良的抗氧化劑，可加速患者機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)代謝情況，改善糖耐量，有效提升了機(jī)體胰島素敏感性，降低血糖[17-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組腎功能改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組，與既往文獻(xiàn)結(jié)果相符[19-20]。

綜上所述，前列地爾聯(lián)合左卡尼汀可降低TLR-4、RBP表達(dá)水平，調(diào)高PA表達(dá)，從而改善患者體內(nèi)微炎癥環(huán)境，保護(hù)腎功能，臨床治療效果佳。