卓永 趙耕
1 西藏自治區(qū)昌都市藏醫(yī)院 西藏昌都 854000
2 天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院 天津 300134
2 型糖尿病(T2DM)是最常見的慢性代謝性疾病之一,主要是指胰島素分泌不足,或者是伴有胰島素抵抗類型的糖尿病[1]。2 型糖尿病的并發(fā)癥與高血糖狀態(tài)導(dǎo)致的各器官長期損害有關(guān),嚴(yán)重影響患者的壽命和生活質(zhì)量[2]。其中,糖尿病腎病(DKD)[3]是最常見的糖尿病并發(fā)癥之一。在大多數(shù)情況下,早期腎損害是無癥狀的,臨床發(fā)現(xiàn)的DKD 患者多已處于中晚期。早期對糖尿病腎病進(jìn)行診斷和干預(yù),可以逆轉(zhuǎn)、甚至消除潛在的腎損傷。因此,DKD 的早期診斷和治療至關(guān)重要[4]。近年來,血清胱抑素C、血肌酐、尿β2-微球蛋白作為早期糖尿病腎病診斷的敏感指標(biāo),逐漸被臨床所接受,但它們對西藏地區(qū)患者的診斷價值仍不明確。本研究以西藏地區(qū)2 型糖尿病腎損傷患者作為研究對象,探討血清胱抑素C、血肌酐、尿β2-微球蛋白的臨床診斷價值。
選取我院2019 年1~6 月收治的90 例藏族2 型糖尿病患者作為研究對象,根據(jù)24h 尿檢連續(xù)尿蛋白排泄率(UAER)水平不同,將患者分為:正常白蛋白尿組(DN1):24h 尿檢連續(xù)尿蛋白排泄率(UAER)<30mg/24h;微量白蛋白尿(DN2)組:3 個月內(nèi)連續(xù)尿檢連續(xù)尿蛋白排泄率(UAER) 為30~ 300mg/24h;臨床白蛋白尿(DN3)組:尿檢連續(xù)尿蛋白排泄率(UAER) >300mg/24h。每組各30 例患者。同時隨機(jī)選取該期間健康體檢者30 名作為對照(NDN)組。
1.2.1 2 型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)
參照 2013 年版2 型糖尿病防治指南提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]:(1)空腹血糖(FBG)測定≥7.0 mmol/ L;(2)口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)中,2h 后血糖測定≥11.1 mmol/ L,無典型表現(xiàn)的病人應(yīng)該擇日再測定一次;(3)具有“三多一少”(多飲、多食、多尿、體重值降低)等糖尿病的典型表現(xiàn),且隨機(jī)血糖測定≥11.1 mmol/ L。
1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn)
(1)符合1.2.1 的2 型DN 診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡在40 歲~70 歲;(3)神志清楚,生命指征平穩(wěn),能配合治療者;(4)簽署知情同意書者。
1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn)
(1)原發(fā)性高血壓病,重度貧血病史者;(2)存在泌尿系結(jié)石、腎小球腎炎或腎盂腎炎等其他病因?qū)е碌募毙阅I損傷患者;(3)合并創(chuàng)傷、手術(shù)、感染、腫瘤等應(yīng)激情況,或正在使用全身性皮質(zhì)醇治療等影響糖代謝藥物者;(4)病例資料不完整者。
1.3.1 標(biāo)本采集
所有受檢者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血,每管3ml,其中,肝素抗凝血以3500r/min 的轉(zhuǎn)速離心5min后,待測;EDTA-K2 抗凝血用于測定糖化血紅蛋白。所有受試者均留取24 小時尿,記錄尿總量,混勻后取5ml 于干凈試管內(nèi)送檢。
1.3.2 各項指標(biāo)檢測方法
采用尿素酶-谷氨酸脫氫酶法測定尿素(Urea)、肌氨酸氧化酶法測定肌酐(血Crea)、GPO-PAP 酶法測定甘油三酯(TG)、CHOD-PAP 酶法測定總膽固醇(TCHO)、膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測定胱氨酸蛋白酶抑制劑C(Cys C)、β2-微球蛋白(β2-MG)、高效液相色譜法測定糖化血紅蛋白(HbA1C)、免疫透射比濁法測定尿微量白蛋白(MAlb),儀器為日立公司008AS 全自動生化分析儀,配套試劑由四川邁克生物公司提供。24h UAER=UmAlb×尿量。
1.3.3 統(tǒng)計學(xué)處理
采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理和分析,計量資料以x±s 表示,兩組間比較采用t 檢驗,多組比較采用方差分析,各指標(biāo)間的相關(guān)性分析采用Pearson 分析,P <0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各指標(biāo)的診斷價值采用ROC 曲線進(jìn)行分析,曲線下面積(area under curve,AUC) ≥0.750 提示診斷價值較高。
表1 不同患者組一般情況對比()
表1 不同患者組一般情況對比()
注:NDN 組、DN1 組、DN2 組和 DN3 組分別為健康對照組、正常白蛋白尿組、微量白蛋白尿組及臨床白蛋白尿組;與 NDN 組比較,aP <0.05。
表2 不同患者組臨床實(shí)驗室指標(biāo)對比
血Crea、Cys C、尿β2-MG 與eGFR 相關(guān)性分析結(jié)果如表1 所示。血Crea、Cys C、尿β2-MG 與eGFR 均呈負(fù)相關(guān),相關(guān)指數(shù)分別為-0.669,-0.863,-0.821。
圖1 血肌酐、血清胱抑素C、尿β 2-微球蛋白與eGFR 相關(guān)性分析
血Crea、Cys C、尿β2-MG 單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于診斷糖尿病腎病的ROC 曲線如圖2 所示。采用血Crea單獨(dú)診斷糖尿病腎病的 AUC 值為0.757(95% CI:0.673,0.841),cut-off 值取70.75 umol/L 時,診斷靈敏度為0.678,特異度為0.767。采用血清Cys C 單獨(dú)診斷糖尿病腎病的 AUC 值為0.879(95% CI:0.849,0.909),cut-off 值取0.945 mg/L 時,診斷靈敏度為0.813,特異度為0.833。采用β2-MG 單獨(dú)診斷糖尿病腎病的AUC 值為0.954(95% CI:0.940,0.968),cut-off 值取0.23 mg/L 時,診斷靈敏度為0.889,特異度為0.967。血Crea、Cys C、尿β2-MG 聯(lián)合應(yīng)用于診斷糖尿病腎病的AUC 值為0.970。
圖2 血肌酐、血清胱抑素C、尿β 2-微球蛋白單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用于診斷糖尿病腎病的受試者工作特征曲線
糖尿病腎病作為糖尿病最常見的微血管合并癥,嚴(yán)重威脅著患者的生命安全。早期發(fā)現(xiàn)并對糖尿病腎病患者進(jìn)行干預(yù),有可能逆轉(zhuǎn)甚至消除潛在的腎損傷。由于存在地區(qū)及民族差異性,現(xiàn)有診斷指標(biāo)用于西藏地區(qū)藏族DKD 患者的診斷價值仍不明確。因此,探索及評估早期腎損傷指標(biāo)對西藏地區(qū)藏族DKD 患者的診斷價值至關(guān)重要。
Cys C 是一種分子量為13.3 kDa 的小分子蛋白,血液循環(huán)中的Cys C 主要通過腎小球濾過從血流中濾除,然后經(jīng)過遠(yuǎn)端小管時幾乎完全被重吸收,且不伴有腎小管分泌[6],因此,Cys C 的合成通常是恒定的,不太受到年齡、性別、營養(yǎng)狀況、炎癥反應(yīng)或飲食的影響。即使微小的腎小球損傷也會導(dǎo)致血清Cys C 水平顯著升高,導(dǎo)致疾病進(jìn)展。因此,Cys C 被認(rèn)為是一種比GFR 更為敏感和特異性的腎損傷診斷指標(biāo)[7,8]。Cys C 已被證明作為評估腎功能的標(biāo)志物優(yōu)于血肌酐,并且與單獨(dú)檢測肌酐的方法相比,Cys C 和肌酐聯(lián)合檢測可以提高腎損傷的評估能力[9-11]。Vijay 等研究表明[12],2 型糖尿病腎病早期患者與無腎病患者相比,Cys C 水平升高,且Cys C 水平升高與尿微白蛋白水平呈正相關(guān)。Zhang 等[13]研究表明,在T2DM 中,血清Cys C 比血清肌酐對GFR 的估計更敏感。Cys C 是早期腎臟疾病的良好標(biāo)志,受其他因素影響較小,可能比血清肌酐更準(zhǔn)確地反映早期DN 的情況,是診斷DN的理想內(nèi)源性指標(biāo)。
β2-MG 是一種低分子量蛋白(11.8 kDa)。同Cys C 相似,β2-MG 被腎小球過濾,然后幾乎完全被近端小管重新吸收和分解[14]。因此,尿β2-MG 是腎損傷的敏感生物標(biāo)志物。大量文獻(xiàn)表明[15-17],在糖尿病腎病早期病程,尿液樣本中的白蛋白排泄保持在正常范圍時,β2-MG 的水平已經(jīng)明顯升高。Jiang X 的研究表明,與非糖尿病對照組相比,腎功能相對正常(eGFR ≥90 mL/min)的糖尿病患者,β2-MG 水平明顯升高[18]。Mise K 等人研究發(fā)現(xiàn)[19],尿β2-MG 的水平與T2MD導(dǎo)致的腎小管間質(zhì)損傷的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明,尿β2-MG 不僅在糖尿病腎病早期預(yù)測中起重要作用,同時也是監(jiān)測糖尿病腎病疾病進(jìn)展的良好指標(biāo)。
在本研究中,與BUN 和eGFR 相比,血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 可以良好的區(qū)分DN1 組和NDN 組,是診斷早期DKD 的良好指標(biāo)。同時,血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 水平DN3 組 > DN2 組 > DN1 組 > NDN組,可以用于DKD 疾病進(jìn)展的預(yù)測。在相關(guān)性分析中,血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 均與eGFR 具有良好的相關(guān)性,相關(guān)系數(shù)分別為-0.669,-0.863,-0.821。通過ROC 曲線分析,血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 單獨(dú)用于DKD 診斷的AUC 值分別0.757,0.879和 0.954,與血Crea 相比,血Cys C 和尿β2-MG 具有更好的診斷敏感性和特異性,與前文其它地區(qū)研究結(jié)論相符。為進(jìn)一步探討血Crea、血Cys C 和尿β2-MG對DKD 的診斷意義,本研究對三種指標(biāo)聯(lián)合聯(lián)測做了ROC 曲線分析,AUC 值為0.970,診斷效果優(yōu)于各指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用。以上結(jié)果與前文其它地區(qū)研究結(jié)論相符,血Crea、血Cys C 和尿β2-MG 聯(lián)合檢測可以作為西藏地區(qū)DKD 早期診斷和疾病進(jìn)展預(yù)測的良好指標(biāo)。