焦瑒瑒，張婷，黃燦，付盼，廖雪蓮，蔣莎義，楊靜薇 （上海市兒童醫(yī)院，上海交通大學附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤科，上海 200062）

肝母細胞瘤（hepatoblastoma，HB）是兒童最常見的肝臟惡性腫瘤，占兒童惡性肝腫瘤的2/3，多發(fā)生在3 歲內(nèi)，由于順鉑為主的新輔助化療聯(lián)合手術(shù)切除的綜合治療，HB 的預后得到顯著改善，總生存率超過80%［1-3］，初發(fā)HB 患者中60%患者不能完全切除腫瘤，但經(jīng)過新輔助化療后，其中85%可通過手術(shù)完全切除，對于化療后仍不能完全切除或者對化療無反應的患者，可選擇肝移植（liver transplant，LT）聯(lián)合化療的治療方式，本文總結(jié)了2014 年1 月至2020 年12 月上海市兒童醫(yī)院明確診斷為肝母細胞瘤并接受肝移植治療的8 例患者的臨床資料，分析治療結(jié)果，為臨床治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧性研究，總結(jié)2014 年1 月至2020 年12 月上海市兒童醫(yī)院明確診斷并接受治療的66 例HB 患者病例資料，選擇行肝移植治療的8 例患者作為研究對象。

1.2 診斷與分期方法：所有患者均經(jīng)腫瘤組織病理檢查確診，治療前需行完善的影像學檢查評估原發(fā)瘤灶及常見轉(zhuǎn)移部位，檢查包括原發(fā)瘤灶的增強磁共振（magnetic resonance imaging， MRI）或增強計算機斷層掃描（computed tomography，CT），頭顱MRI、胸部CT、骨髓檢查及骨掃描。治療前分期根據(jù)PRETEXT（pretreatment extent of disease，PRETEXT）分期系統(tǒng)，手術(shù)前分期根據(jù)POSTTEXT（post-treatment extent of disease，POSTTEXT）分期系統(tǒng)［4］。分期標準：Ⅰ期：腫瘤局限在1 個肝區(qū)，相鄰的另外3 個肝區(qū)無侵犯；Ⅱ期：腫瘤累及1 或2 個肝區(qū)，相鄰的另外2 個肝區(qū)無侵犯；Ⅲ期：腫瘤累及2 或3 個肝區(qū)，相鄰的另外1 個肝區(qū)無侵犯；Ⅳ期：腫瘤累及所有4 個肝區(qū)。

1.3 實驗室檢查：化療過程中監(jiān)測血、尿、便常規(guī)、血生化、電解質(zhì)、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、心電圖、心臟彩超及聽力監(jiān)測等。肝移植術(shù)后監(jiān)測血生化、凝血功能、AFP、血藥濃度（他克莫司）。行多普勒超聲檢測肝移植后各吻合管道通暢與否，監(jiān)測術(shù)后并發(fā)癥，包括動脈并發(fā)癥、門靜脈并發(fā)癥、流出道梗阻、膽道并發(fā)癥。監(jiān)測EB 病毒（epstein-barr vrius，EBV）、巨細胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）等病毒抗體及DNA、真菌感染相關(guān)指標，從而監(jiān)測術(shù)后感染相關(guān)并發(fā)癥［5］。

1.4 治療方案：采用包括組織病理確診、手術(shù)、新輔助化療的多學科聯(lián)合診治模式?；煼桨覆捎肅CCG-HB-2009 方案［6］：C5VD 完成4 次化療后續(xù)使用ICE 方案，具體見表1。停藥指征：影像學無殘留且AFP 正常3 個療程停藥，若無AFP 增高者影像學無殘留后4 個療程停藥［6］。肝移植指征：PRETEXT Ⅳ期患者，POST-TEXT Ⅲ期患者伴肝靜脈或門靜脈累及。肝移植禁忌證：經(jīng)新輔助化療仍存在遠處轉(zhuǎn)移病灶或不能手術(shù)切除的肝外病灶［7］。術(shù)后常規(guī)給予免疫抑制治療：他克莫司聯(lián)合激素兩聯(lián)方案，根據(jù)血藥濃度調(diào)整他克莫司用量。術(shù)后常規(guī)使用肝素、華法林抗凝治療，華法林根據(jù)INR結(jié)果調(diào)整用量［5］。

表1 兒童HB 化療方案

1.5 聯(lián)合安全性評價：治療過程中每2 個療程行原發(fā)部位的評估，定期加做常見轉(zhuǎn)移部位的評估，治療結(jié)束后定期于本院血液腫瘤科隨診，評估原發(fā)部位、頭顱MRI、胸片等檢查，如發(fā)現(xiàn)復發(fā)或轉(zhuǎn)移，則記錄發(fā)生部位及時間。完全緩解（complete response，CR）：體檢及影像學顯示腫瘤完全消失，AFP 正常4 周以上；部分緩解（partial response，PR）：原發(fā)腫瘤縮小≥50%，無新發(fā)或疾病進展證據(jù)；疾病進展（progressive disease，PD）：原發(fā)腫瘤增大≥25%，或AFP 升高或有新發(fā)腫瘤；疾病穩(wěn)定（stable desease，SD）：原發(fā)腫瘤縮小＜50%，無任何腫瘤增大或新發(fā)病損證據(jù)；復發(fā)（recurrence）：活檢證實或有明確的影像學證據(jù)且AFP 在4 周內(nèi)連續(xù)3 次升高［7］。

1.6 隨訪：門診、住院或電話隨訪，總生存率（overall survival，OS）計算從確診日至隨訪截止時間或任何原因所致死亡的時間，無事件生存（event free survival，EFS）時間為確診之日起至事件發(fā)生的時間。該事件是指患兒疾病進展、復發(fā)、失訪、放棄治療及死亡。本組患兒隨訪截止時間為2021 年6 月31 日。

1.7 統(tǒng)計學分析：本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0 統(tǒng)計學軟件進行相關(guān)統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料采以例 （%）表示，生存資料及預后分析采用Kaplan Meier 法。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料：共納入病例8 例，占同期全部HB 患者的12.1% （8/66），中位發(fā)病年齡為54（30 ～130）個月，中位移植年齡為67.5 （36 ～175） 個月。男性3 例，女性5 例，男女比例為0.6：1。具體資料見表2。

表2 8 例肝移植患者臨床資料

2.2 診斷：結(jié)合AFP 升高，經(jīng)手術(shù)活檢組織病理學確診。PRETEXT 分期Ⅲ期3 例（37.5%），Ⅳ期5 例（62.5%）。肝靜脈受累1 例（12.5%），門靜脈受累4 例（50.0%）。病初伴肺部轉(zhuǎn)移者2 例 （25.0%）。POST-TEXT 分期Ⅲ期6 例 （75.0%），Ⅳ期2 例（25.0%）。

2.3 治療及反應：診斷時AFP 中位值為55 450（23 950 ～＞121 000）ng/ml。移植前AFP 中位值為242（6.78 ～58025）ng/ml。AFP 下降比例中位值為99.7%（52.0%～99.9%）。移植后AFP 中位值為6.02（3.58 ～15015） ng/ml。所有患者均行術(shù)前化療，術(shù)前化療中位療程6（3 ～10）次。原發(fā)肝移植6 例（75%）。2 例挽救性肝移植（25%）均為治療結(jié)束后復發(fā)患者。術(shù)后化療6 例（75.0%）。2 例（25.0%）未行術(shù)后化療。術(shù)后化療中位療程3（0 ～5）次。

2.4 預后：截止隨訪日期， 中位隨訪時間為10.5（1 ～42）個月，CR 為6 例（75.0%），PR 為1 例（12.5%），病例5 肝移植術(shù)后完成5 次化療，AFP 為253 ng/ml，影像學未提示異常，評估為PR，死亡1 例（12.5%），死亡原因為血管吻合口出血。生存分析計算平均生存時間為（36.9±4.8） 個月（95%CI ＝27.5 ～46.3）。1 年OS 為87.5%±11.7%。

3 討 論

兒童HB 的治療包括手術(shù)、化療、放療、免疫治療及靶向治療等多種治療方法。手術(shù)是否完全切除及是否肝移植與兒童HB 的預后密切相關(guān)［8-9］。術(shù)前新輔助化療旨在為腫瘤完全切除提供機會，但應避免為完成常規(guī)腫瘤切除手術(shù)而延長術(shù)前化療。對于新輔助化療后仍不能完全切除的患者，全肝切除聯(lián)合原位肝移植是重要的治療方式。20 世紀90 年代肝移植治療兒童HB 的2 年OS 僅50%，復發(fā)率高［10］。隨著新輔助化療及移植專業(yè)的發(fā)展，療效得到改善。Otte 等［11］分析了國際兒童腫瘤協(xié)會關(guān)于肝移植治療兒童HB 的研究結(jié)果，顯示7 例接受原發(fā)肝移植的患者10 年OS 為85%。Umeda 等［12］的研究表明，肝移植治療HB 的5 年OS 為69.6%±9.7%。Khan 等［13］的研究顯示，肝移植治療HB 后1 年、5 年及10 年OS 分別為94%、75%和75%。Ezekina 等［8］研究了2010 年前及2010 年后肝移植治療兒童HB，結(jié)果顯示2010 年前1 年和5 年OS 分別為84.6%和75.1%，而2010 年后分別為89.1%和82.6% 。Herden 等［14］研究顯示, 總OS 為100%。Rammohan 等［15］研究顯示肝移植治療HB后1年、3年、5年分別為77%、64%和62%。我們的研究顯示肝移植術(shù)后1 年OS 為87.5%±11.7%，與既往統(tǒng)計結(jié)果相仿，但尚需進一步隨訪。

兒童肝移植治療HB 在過去20 年中得到不斷發(fā)展，兒童HB 發(fā)病率每年增長2.7%，可能與早產(chǎn)兒生存率提高相關(guān)［16］，兒童HB 病例增加4 倍的同時，行肝移植治療的病例增加20 倍以上［10］。來自SIOPEL1 至SIOPEL4 的研究顯示肝移植比例和腫瘤可切除比例逐步上升，分別從5%和53%升至27%和97%［17］。本中心肝移植比例為12.1%，2018 年前肝移植僅1 例，其余均在2018 年后行肝移植，可能與對肝移植的認識、移植技術(shù)的發(fā)展相關(guān)。

考慮到兒童移植相關(guān)的并發(fā)癥對兒童的長期影響，Paganoti 等［16］回顧了PRETEXT/POS-TEXT Ⅲ和Ⅳ期的病例資料，比較廣泛肝切除和肝移植兩組的預后，表明在為肝移植手術(shù)做好充分準備后，可選擇廣泛肝切除術(shù)，在無法肝切除時可轉(zhuǎn)向移植。El-gendi 等［18］也提出廣泛性肝切除可行，預后與肝移植相當。Fuchs 等［19］提出部分高?；颊呖尚懈吻谐苊飧我浦?，依賴于對新輔助化療的反應、先進的影像學分析及手術(shù)的條件等綜合因素，最終患者可取得R0 切除并且無局部復發(fā)。提示本中心可進一步行PRETEXT 分期Ⅲ期及Ⅳ期肝母細胞瘤經(jīng)廣泛肝切除和肝移植的預后相關(guān)研究。

兒童肝腫瘤國際合作組織結(jié)合既往SIOPEL、COG、GPOH 和JPLT 4 個主要組織的前瞻性研究，總結(jié)過兒童HB 預后相關(guān)因素，提示預后與遠處轉(zhuǎn)移、AFP 低于100 ng/ml、PRETEXT 分期、年齡等相關(guān)，同時提出了PRETEXT 注釋因子（VPEFR）作為PRETEXT 分期的新增標準［20］。也有部分研究移植后HB 預后相關(guān)因素。雖然既往研究已證實肝移植治療不能完全切除的兒童HB 有效且長期預后良好，但移植后的生存主要受腫瘤復發(fā)的影響。移植后復發(fā)多發(fā)生在移植后1 年內(nèi)，通常與肝靜脈浸潤、確診年齡、移植時間、移植前肺轉(zhuǎn)移、新輔助化療后腫瘤壞死＜50%、移植前AFP 水平、新輔助化療后AFP 下降百分比相關(guān)，目前尚無明確共識［21］。SIOPEL-3 研究表明伴肺轉(zhuǎn)移并僅通過化療完全消失的患者在接受肝移植后發(fā)生肺復發(fā)的風險遠高于肝部分切除術(shù)［22］。Lauferman 等［23］的研究表明，移植前AFP ＞160 ng/ml的患者EFS 較AFP ≤160 ng/ml 減低，差異有統(tǒng)計學意義。Triana 等［24］統(tǒng)計了31 例肝移植治療HB患者資料，未發(fā)現(xiàn)與預后相關(guān)的單因素。本研究1 例患者死亡原因為術(shù)后并發(fā)癥。目前其余全部存活，全部為緩解狀態(tài)，7 例為完全緩解，1 例為部分緩解，尚需進一步隨訪，隨著隨訪時間延長，可能出現(xiàn)事件，可進一步統(tǒng)計預后相關(guān)單因素。

關(guān)于挽救性肝移植目前仍有爭議，SIOPEL-1研究顯示挽救性肝移植后4 年OS 為40%。日本1 項研究表明，11 例患者在挽救性移植后復發(fā)率為27%，5 年生存率為72%［12］。由于既往研究病例數(shù)有限，尚無明確的單因素與預后相關(guān)。本中心2 例為挽救性肝移植，均為治療結(jié)束后復發(fā)患者，病例1 治療結(jié)束6 個月復發(fā)，病例5 治療結(jié)束9 年4 個月復發(fā)，目前均存活，但病例5 目前評估為PR，AFP 仍高，尚需進一步隨訪。

關(guān)于肝移植術(shù)后是否化療目前仍有爭議，一項110 例HB 患者的研究表明，85 例肝移植術(shù)后化療患者較25 例術(shù)后未化療患者生存率并未獲益［25］。Triana 的研究表明，移植后是否化療對預后無影響［26］。雖然有關(guān)于肝移植術(shù)后是否化療與預后不相關(guān)的報道，目前大多數(shù)移植中心還是傾向于術(shù)后化療［27］。本研究病例4 死于術(shù)后1 個月，未行化療。病例8 術(shù)前已完成全部療程，且AFP 已持續(xù)正常4 次，故肝移植術(shù)后未行化療，其余患者均行術(shù)后化療。

綜上所述，肝移植為不能完全切除的兒童HB提供了治療機會。由于化療的進步、手術(shù)技術(shù)和術(shù)后管理技術(shù)的發(fā)展，肝移植的生存過去20 年內(nèi)持續(xù)改善。對于肝切除術(shù)后復發(fā)HB，即使是搶救性移植，結(jié)局也是可接受范圍。治療難點仍是復發(fā)、難治患者，需進一步探索新的治療方式。