黃仁燕，樊煒靜，柳國斌

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院中醫(yī)血管外科，上海 201203)

糖尿病足是糖尿病后期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，糖尿病足患者足部常伴有潰瘍，經(jīng)久難愈，成為糖尿病患者截肢的主要原因[1,2]。早期促進(jìn)足部潰瘍愈合能有效防止截肢的發(fā)生[3]。中西醫(yī)結(jié)合、內(nèi)外治結(jié)合治療已成為糖尿病足潰瘍推薦治療方案[4，5]。中醫(yī)外治方法眾多，中藥油膏作為中醫(yī)外治中藥物治療之一，其多用于腫瘍、潰瘍，皮膚病糜爛結(jié)痂滲液不多者[6]。油膏作為外用制劑，應(yīng)用于創(chuàng)面，可直接作用于局部病灶,使藥物直達(dá)病所，提高藥物利用度的同時(shí)縮短藥物起效時(shí)間，從而有效提高其臨床療效[7]?，F(xiàn)代醫(yī)家在總結(jié)前人醫(yī)者經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上結(jié)合自身對糖尿病足潰瘍的認(rèn)識研發(fā)出不同配伍的中藥油膏并應(yīng)用于臨床，本文通過文獻(xiàn)檢索收集相關(guān)油膏的藥物組成并將其錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)中，借助平臺(tái)分析中藥油膏治療糖尿病足潰瘍的用藥規(guī)律，為中醫(yī)藥臨床治療糖尿病足潰瘍以及研發(fā)相關(guān)新藥提供一定的數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料來源與檢索方法

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)服務(wù)平臺(tái)(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)中自數(shù)據(jù)庫創(chuàng)立至2019年10月9日，中藥油膏治療糖尿病足潰瘍的相關(guān)文獻(xiàn)。以“糖尿病足潰瘍”or“脫疽”and“膏”為主題詞進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

有關(guān)中藥油膏治療糖尿病足潰瘍，涉及處方用藥的各種文獻(xiàn)。包括臨床研究、基礎(chǔ)研究、治療體會(huì)、專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等，文獻(xiàn)中必須有明確的藥物組成。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)中涉及藥膏為西藥藥膏；綜述性文獻(xiàn)；科普類文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，僅取1篇。

1.4 中藥藥名規(guī)范

參考《中國藥典》中記錄的中藥名稱，對所錄文獻(xiàn)涉及到的中藥名進(jìn)行統(tǒng)一，如將“雙花”統(tǒng)一為“金銀花”；將“枯礬”統(tǒng)一為“白礬”；將“樟丹”統(tǒng)一為“鉛丹”。

1.5 方劑錄入與核對

進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)“臨床采集”模塊，將篩選出的95首方劑逐一錄入到系統(tǒng)中，采用雙人錄入模式，一人錄入，一人核對，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

在“數(shù)據(jù)分析”模塊[8]，對錄入的95首方劑進(jìn)行組方分析。

2結(jié)果

2.1 藥物頻次分析

對錄入的95首方劑進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，共涉及中藥158味，合計(jì)出現(xiàn)726次。其中出現(xiàn)頻次≥10次共20味藥，合計(jì)出現(xiàn)429次，占總數(shù)的59.09%，見表1。對20味高頻藥物進(jìn)行歸類分析，其中紫草、煅石膏、金銀花、生地黃、黃柏、黃連屬于清熱類藥物，使用頻次119次；血竭、乳香、沒藥、川芎屬于活血化瘀類藥物，使用頻次89次；當(dāng)歸、黃芪、甘草屬于補(bǔ)虛類藥物，使用頻次85次；輕粉、爐甘石屬于拔毒生肌類藥物，使用頻次27次；白及、三七屬于止血藥，使用頻次24次；冰片屬于開竅類藥物，使用頻次34次；白芷屬于解表類藥物，使用頻次32次；大黃屬于瀉下類藥物，使用頻次19次。由此可見中藥油膏治療糖尿病足潰瘍用藥以清熱類(6/20)、活血化瘀類(4/20)、補(bǔ)虛類(3/20)較多。見表2。

表1 中藥油膏治療糖尿病足潰瘍高頻應(yīng)用藥物

表2 高頻藥物歸類情況表

2.2 用藥四氣五味統(tǒng)計(jì)

根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示95首方中所用藥物四氣以寒性為主(圖1)，五味以甘、苦、辛為主(圖2)。

圖1 所用藥物四氣所占比重 圖2 所用藥物五味所占比重

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的方劑組方規(guī)律分析

采用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法，利用平臺(tái)“數(shù)據(jù)分析”模塊中“組方規(guī)律”功能，設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為19(≥20%)，得到9個(gè)高頻藥物組合，其中血竭-紫草出現(xiàn)頻次最高，見表3。對所得藥物組合進(jìn)行用藥規(guī)則分析，設(shè)置置信度為0.70，得到9個(gè)關(guān)聯(lián)度較高的藥物組合，見表4，關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果可視化網(wǎng)絡(luò)如圖3。

表3 中藥油膏治療糖尿病足潰瘍常用藥物組合(支持度≥20%)

表4 處方中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.70)

圖3 藥物之間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)化展示

2.4 基于熵層次聚類的方劑組方規(guī)律分析

2.4.1基于改進(jìn)的互信息發(fā)的藥物間關(guān)聯(lián)度分析 根據(jù)方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判讀，設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為6，進(jìn)行聚類分析，得到兩兩藥物間的關(guān)聯(lián)度，其中關(guān)聯(lián)系數(shù)≥0.03的藥對見表5。

表5 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析

2.4.2基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的藥物核心組合分析 以藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出核心組合19組，見表6。

表6 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

2.4.3基于無監(jiān)督的層次聚類的新方分析 在核心組合的的基礎(chǔ)上，采用“提取組合”功能得到10組核心組合，見表7。進(jìn)一步聚類，得到5首新方，見表8，新方網(wǎng)絡(luò)圖像如圖4。

表7 層次聚類分析的核心組合

表8 基于層次聚類分析提取的新方

圖4 新方網(wǎng)絡(luò)圖Fig 4 Network of new prescriptions.

3 討論

糖尿病足屬于“脫疽”范疇[9，10]。糖尿病足潰瘍分型方式眾多，如《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]中將脫疽分為濕毒蘊(yùn)阻、經(jīng)絡(luò)阻滯、陽虛血瘀三型?！短悄虿∽銤兊闹嗅t(yī)循證臨床實(shí)踐指南》[12]中又將糖尿病足潰瘍分為濕熱毒盛證、血脈瘀阻證、熱毒傷陰證及氣血兩虛證4種證型。另外各大醫(yī)家結(jié)合自身對糖尿病足潰瘍的不同見解亦有不同的分型方法。前期我們通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)糖尿病足分型共18種證型，其中氣陰兩虛型、濕熱壅盛證型、熱毒熾盛型使用頻次最高[13]。這與糖尿病足本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn)相符合,其中本虛主要為氣血陰陽虧虛，標(biāo)實(shí)則多為痰瘀熱毒互結(jié)。

本研究共納入方劑95首，共涉及中藥158味，合計(jì)出現(xiàn)726次。其中出現(xiàn)頻次≥20次的中藥共20種，合計(jì)出現(xiàn)429次，經(jīng)歸類分析發(fā)現(xiàn)高頻用藥主要?dú)w屬清熱類、活血化瘀類、補(bǔ)虛類三大類，這反映中藥油膏治療糖尿病足潰瘍在治療原則上與糖尿病足的病機(jī)相對應(yīng)，符合辨證施治的用藥特點(diǎn)。其中高頻藥對血竭-紫草使用頻率達(dá)28次，藥對中血竭活血化瘀、斂瘡生肌[14]，紫草清熱涼血、活血消腫[15]，此藥對以活血化瘀、清熱解毒為主。另外所有方劑中所用藥物四氣以寒性為主，五味以甘、苦、辛為主，再一次佐證了其清熱解毒、活血化瘀的用藥特點(diǎn)。結(jié)合高頻用藥及藥對、藥物的四氣五味，可以得出中藥油膏在治療糖尿病足潰瘍用藥上以清熱解毒、活血化瘀為主。

本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的核心組合提取新方功能，提取出的5首新方，其組成與錄入的95首方劑不同。新方1中生地黃、玄參清熱涼血[16，17]；當(dāng)歸活血止痛[18]；血余炭化瘀生新[19]，全方側(cè)重清熱滋陰，輔以化瘀通絡(luò)。新方2中當(dāng)歸、川芎、紅花活血止痛[18,20，21]；紫草清熱解毒[16]；甘草調(diào)和諸藥，全方以活血化瘀為主，輔以清熱解毒。新方3中黃柏、黃芩、厚樸清熱燥濕[22-24]；大黃、川芎活血通經(jīng)[20,25]；薤白行氣導(dǎo)滯[26]，全方側(cè)重清熱燥濕，輔以化瘀通絡(luò)，適用于濕熱證。新方4中白及、煅石膏斂瘡生肌[27,28]；升藥拔毒除腐生新[29]；郁金行氣化瘀[30]，全方側(cè)重祛腐生肌，輔以化瘀通絡(luò)。新方5中麝香、地龍活血通經(jīng)[31，32]；黃連、黃芩清熱燥濕[23,33]；龍骨生肌斂瘡[34]，全方側(cè)重活血通絡(luò)兼清濕熱，輔以斂瘡生肌?？梢钥闯龌钛鲐灤┯?首新方中，每首新方又各有側(cè)重點(diǎn)，這為我們后期根據(jù)不同證型研制新藥提供了一定數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析中藥藥膏治療糖尿病足潰瘍的用藥規(guī)律，進(jìn)一步證實(shí)了糖尿病足潰瘍病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，在氣血陰陽虧虛的基礎(chǔ)上存在痰瘀熱毒互結(jié)的表象，用藥上以清熱解毒、活血化瘀為主。本研究僅對目前應(yīng)用于糖尿病足潰瘍治療的中藥油膏組方規(guī)律進(jìn)行了研究，由于納入的文獻(xiàn)中少有提及中藥油膏應(yīng)用時(shí)對應(yīng)的證型，因此本研究尚未針對不同證型所采用中藥油膏的用藥規(guī)律進(jìn)行分析。但本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)得到的結(jié)果為后期中醫(yī)藥治療糖尿病足潰瘍提供一定的數(shù)據(jù)支持，可以推動(dòng)中藥油膏治療該病的規(guī)范化。另外核心組合與新方為后期研制新的中藥油膏提供了新的線索。