宋紅麗（天津市第一中心醫(yī)院器官移植科，天津市器官移植重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院移植醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)危重病急救醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津300192）

迄今為止，肝移植作為大器官移植的代表已經(jīng)挽救了數(shù)萬終末期肝病患者的生命，然而供體短缺嚴(yán)重制約了肝移植事業(yè)的發(fā)展。擴(kuò)大供體來源仍是當(dāng)前臨床醫(yī)學(xué)面臨的熱點(diǎn)難題。據(jù)2015 年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國肝移植受者中病毒性肝炎相關(guān)肝病患者占74.79%，其中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）相關(guān)肝病患者占71.25%［1］，然而我國1～59 歲人群HBsAg 陽性率仍為7.2%，乙型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody，HBcAb）陽性率為34.1%［2］。盡管HBcAb 陽性供肝有潛在的傳播乙肝病毒的風(fēng)險(xiǎn)，目前為了擴(kuò)大供體來源，仍有將HBcAb 陽性供體的肝臟作為邊緣性供肝，應(yīng)用到相應(yīng)的肝移植患者中，以達(dá)到擴(kuò)大供肝池的目的。

如果能正確使用HBcAb 陽性的供肝，將成為我國或高HBV 流行地區(qū)擴(kuò)大供肝池和挽救終末期肝病患者的一種可行的方法，然而，HBcAb 陽性供體的安全性一直存在爭(zhēng)議。雖然近期有研究報(bào)道，在術(shù)后適當(dāng)?shù)目共《绢A(yù)防下，應(yīng)用HBcAb+移植物是可行的，HBcAb 陽性肝移植不會(huì)影響受體的長(zhǎng)期預(yù)后［3］。但是HBcAb 陽性移植肝仍被認(rèn)為是肝移植術(shù)后患者HBV 再感染的風(fēng)險(xiǎn)因素。另外，我們對(duì)于乙型肝炎表面抗原陰性（hepatitis B surface antigen negative，HBsAg-）/HBcAb+受 體 使 用HBsAg-/HBcAb-移植物肝移植后重新感染HBV 的可能性或發(fā)生率知之甚少。本文重點(diǎn)評(píng)述單項(xiàng)HBcAb陽性供肝移植后對(duì)受體的安全性以及如何進(jìn)行術(shù)后合理管理，以期既安全擴(kuò)大供肝池范圍，同時(shí)又有效防治肝移植術(shù)后HBV 復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)移植物存活時(shí)間，最終達(dá)到延長(zhǎng)患者生命的目標(biāo)。

1 單項(xiàng)HBcAb 陽性的定義和發(fā)生率

HBcAb 是免疫系統(tǒng)針對(duì)乙型肝炎核心抗原（hepatitis B core antigen，HBcAg）而產(chǎn)生的最具有HBV 免疫原性的病毒核衣殼蛋白，是HBV 感染后較早出現(xiàn)、也是乙肝恢復(fù)后消失最晚的抗體。檢測(cè)HBcAb 可有效了解HBV 感染的狀況［4］。該抗體有兩種類型，HBcAb IgM 是HBV 感染后較早出現(xiàn)的抗體，絕大多數(shù)出現(xiàn)在發(fā)病第1 周，多在6 個(gè)月內(nèi)消失，提示急性期或慢性肝炎急性發(fā)作。HBcAb IgG 出現(xiàn)較遲，但可保持多年甚至終身。血清中HBcAb 陽性只能說明機(jī)體曾受到HBV 感染，并不能準(zhǔn)確反映HBV 復(fù)制情況，所以HBcAb 是一項(xiàng)病毒感染的標(biāo)志。

單項(xiàng)HBcAb 陽性的定義是指HBsAg 和HBsAb 陰性，HBeAg 和 HBeAb 陰 性，HBcAb 陽 性（ 或 IgM，或 IgG），HBV DNA 陰 性［5］。 單 項(xiàng) HBcAb 陽 性 有4 種情況：① 假陽性：特別是在HBV 流行率低的人群，假陽性率一般在10%到50%之間［6-12］；②HBV 康復(fù)早期，HBsAb 尚未出現(xiàn)，只有HBcAb 陽性；③HBV 康復(fù)多年后，HBsAb 消失，但HBcAb 仍陽性；④HBV 康復(fù)但因免疫抑制或接受免疫抑制劑治療，不產(chǎn)生HBsAb，但HBcAb 陽性。與單項(xiàng)HBcAb陽性相似的情況是隱匿性HBV 感染（occult HBV infection，OBI），其是指并不局限于HBcAb 陽性，可以有血液中和/或肝臟中HBsAg 陰性和HBV DNA陽性［13］，也可以為無論血液中的HBV DNA 水平如何，肝臟中的HBV DNA 必須是陽性［14］。 在歐美國家的指南中，血液中HBV DNA 陽性是定義OBI 的必備條件［15-17］。

單項(xiàng)HBcAb 陽性的流行率與地區(qū)、年齡和人群類型有關(guān)。在歐美國家的人群中有1%～4%的人為單項(xiàng)HBcAb 陽性［12］，在發(fā)達(dá)國家的供肝中，HBcAb陽性的發(fā)生率約為3%～4%［18］。我國是HBV 感染流行的重點(diǎn)區(qū)域，大約50%的人群既往曾接觸HBV，單項(xiàng)HBcAb 陽性的總體發(fā)生率為11.9%［6］。故導(dǎo)致部分供體為血清HBsAg 陰性而HBcAb 陽性，若這些供肝廣泛應(yīng)用于肝移植，能很大程度上擴(kuò)大供肝的數(shù)量，挽救更多患者的生命。然而，研究報(bào)告顯示，應(yīng)用HBcAb 陽性供肝導(dǎo)致肝移植后受者HBV 復(fù)發(fā)率為 33% ～ 87.5%［19-21］。因?yàn)?HBV 感染后，肝臟內(nèi)可能存留了cccDNA，而其在HBV 復(fù)制中既是中間體，更是HBV 感染得以維持的根源。故應(yīng)用HBcAb 陽性供肝的肝移植受者，術(shù)后HBV 復(fù)發(fā)的發(fā)生率明顯升高［21］。因此，明確供肝是否HBcAb 陽性對(duì)肝移植受者的安全性意義重大。如何安全利用抗HBc 陽性的供肝已成為臨床醫(yī)學(xué)關(guān)注的熱點(diǎn)。

2 單項(xiàng)HBcAb 陽性供肝對(duì)相關(guān)肝移植受者的安全性

移植前HBsAg 陰性的受者移植后可以發(fā)生HBV 感染［22］。在接受 HBcAb 陰性供體移植的患者中，新發(fā)肝炎（de novo hepatitis，DNH）的發(fā)生率較低（0%～1.7%），在接受 HBcAb 陽性供體但未進(jìn)行預(yù)防的移植受者中，DNH 發(fā)生率過高（38%～100%）［23-25］。其原因可能為，在從 HBV 感染的血清學(xué)恢復(fù)后，HBV DNA 可能以低復(fù)制或非復(fù)制形式存在于血清和肝臟中，導(dǎo)致存在DNH 風(fēng)險(xiǎn)［26］。因此，一些移植中心建議將HBcAb 陽性供體從移植供肝池中排除，或限制其在特定受體中使用［27］。但這種策略在HBV 感染高流行地區(qū)行不通［28-29］。在臨床中一直存在爭(zhēng)議，下面我們看幾個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)。

2.1 單項(xiàng)HBcAb 陽性供肝移植到HBcAb 陽性或HBcAb 和 HBsAb 均陽性的受者 ：Starzl 等［21］研究了1 717 例肝移植受者，其中HBV 相關(guān)肝硬化患者112 例（6.5%）。14 例供者（17.2%）HBV 標(biāo)志物陽性，其中 9 例抗 HBcAb 陽性，5 例抗 HBcAb 和 HBsAb 均陽性，在這些患者中，13 例HBcAb 陽性器官移植患者獲得了長(zhǎng)期生存。這些受者中有9 例 （69.2%）再次感染。結(jié)果提示，使用HBcAb 陽性移植肝發(fā)生HBV 復(fù)發(fā)要高出1.9 倍，而該項(xiàng)研究對(duì)于其長(zhǎng)期影響尚未研究。

另一項(xiàng)研究觀察1 071 例肝移植受者中，230 例接 受 HBcAb 陽 性（HBcAb+），841 例 接受 HBcAb 陰性（HBcAb-）肝移植。研究發(fā)現(xiàn)，在HBV 核心抗原陽性（HBcAg+）和HBcAg 陰性（HBcAg-）患者中兩組的肝功能恢復(fù)情況及1、3 和5 年生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［3］。移植前高 HBV 表面抗體（HBsAb）滴度（超過100 U/L）的受體和術(shù)后用核苷（酸）類似物抗病毒藥物進(jìn)行抗病毒預(yù)防，可以降低HBV 重新感染的風(fēng)險(xiǎn)。HBcAb 陽性肝移植不會(huì)影響受體的長(zhǎng)期預(yù)后，結(jié)果提示，采用適當(dāng)?shù)男g(shù)后抗病毒預(yù)防，應(yīng)用HBcAb 陽性移植物是可行的［30］。

2.2 單項(xiàng)HBcAb 陽性供肝移植給HBsAg-/HBcAb-受體的安全性：為了評(píng)估移植了HBsAg-/HBcAb+供體的受體中HBV 新生感染的發(fā)生率，該項(xiàng)研究回顧性分析接受初次肝移植的1129 例成年患者，其中78 例患者（6.9%）出現(xiàn)新發(fā)出現(xiàn)HBV 感染，其中1 例為非HBV 相關(guān)肝病行肝移植受者（1.28%）。HBV 新生與移植物丟失或死亡無關(guān)，結(jié)論為HBsAg-/HBcAb+移植給HBsAg-/HBcAb-受體可能出現(xiàn)新的HBV 感染［31］。提示此種情況有風(fēng)險(xiǎn)需要謹(jǐn)慎使用，并應(yīng)高度重視并嚴(yán)加防治措施。

2.3 單項(xiàng)HBcAb 陽性供肝移植到HbcAb 陽性和HBsAg 陽性的受者：應(yīng)與HBV 感染者進(jìn)行肝移植時(shí)的處理同樣對(duì)待［1］。

3 單項(xiàng)HBcAb 陽性供體移植后受者的防治策略

單項(xiàng)HBcAb 陽性供體移植后受者接受長(zhǎng)期免疫抑制劑等治療時(shí)的管理策略主要包括檢測(cè)、乙肝疫苗免疫預(yù)防、抗病毒治療及隨訪等的建立。

3.1 檢測(cè)管理：接受長(zhǎng)期免疫抑制劑治療前，每例單項(xiàng)HBcAb 陽性患者均須進(jìn)行HBV 血清學(xué)檢測(cè)，如第一次檢測(cè)陰性，需重復(fù)檢測(cè)；如單項(xiàng)HBcAb 陽性，為排除假陽性，需作第二次檢測(cè)（推薦定量檢測(cè)）；為確定是否產(chǎn)生HBsAb，需在首次檢測(cè)后1～3 個(gè)月再次檢測(cè)HBsAb；如未出現(xiàn)HBsAb，需定量檢測(cè)血清HBV DNA（推薦標(biāo)準(zhǔn)小于20 U/ml），以確定是否為隱匿性HBV 感染［32］。

3.2 預(yù)防及治療策略

3.2.1 首先評(píng)估肝移植前受體的HBV 狀態(tài)：?jiǎn)雾?xiàng)HBcAb 陽性移植物的受體在未預(yù)防的情況下，DNH 發(fā)生率為18%，在預(yù)防的情況下為0%。接受HBsAb+和HBcAb+移植物的受者在未預(yù)防的情況下DNH 率為4%，在預(yù)防的情況下為3%；然而，僅HBcAb 陽性的受者在未進(jìn)行預(yù)防的情況下DNH 率為14%，在進(jìn)行預(yù)防的情況下為3%（P ＝0.21）［31］。建議，有條件的情況下，移植中心將HBcAb+供肝盡可能分配給HBsAb+候選者以減少DNH 的發(fā)生［33］。提示：無論是來自既往自體感染還是積極的疫苗接種，HBsAb 陽性都提供了對(duì)抗DNH 的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

3.2.2 HBsAb 的有效滴度：在移植患者中，乙肝主動(dòng)免疫的建立越來越受到重視。在普通人群中，接種疫苗后HBsAb 水平＞10 U/L 被認(rèn)為具有保護(hù)作用。但肝移植的受者中，盡管存在HBsAb，受者仍有發(fā)展為DNH 的可能，其原因考慮與HBsAb 滴度不足有關(guān)，建議用乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）預(yù)防 DNH 的發(fā)生，使HBsAb ＞ 500 U/L［34-35］。

為了保護(hù)免疫抑制下的受體免于發(fā)生DNH，通過接種達(dá)到足夠的HBsAb 滴度的標(biāo)準(zhǔn)（見表1）。顯然HBsAb ＜20 U/L 在對(duì)抗DNH 方面沒有作用［36-37］。Su 等［38］研究發(fā)現(xiàn)，接種 HBsAb ＞ 200 U/L可顯著保護(hù)接受來自HBcAb+移植物的兒童受體的DNH，使其發(fā)病率降至11%。另有研究發(fā)現(xiàn)給HBIG也有類似的結(jié)果［39］。與拉米呋定聯(lián)合使用時(shí)，接種HBsAb ＞1 000 U/L 可顯著降低患者的DNH 病發(fā)病率，使其從15.4%降至0%。值得注意的是，在沒有抗病毒藥物預(yù)防的情況下，HBsAb ＞1 000 U/L 完全阻止了隨訪超過5 年的兒科患者DNH 的發(fā)展［40］。同樣，在 10 例（24.3%）HBsAb ＞ 1 000 U/L 的成年受者中，也沒有 DNH 出現(xiàn)［41］。通常認(rèn)為 HBsAb 水平越高，DNH 的發(fā)病率越低，HBsAb 水平會(huì)自然下降，甚至在嚴(yán)重免疫抑制期間會(huì)迅速下降。

HBsAb 與抗病毒藥物或HBIG 聯(lián)合使用可降低DNH 病的發(fā)病率。高滴度的HBsAb（＞1 000 U/L）是一種有效的預(yù)防DNH 的策略，無需額外的預(yù)防措施，這可以通過反復(fù)進(jìn)行肝移植前和后的強(qiáng)化疫苗接種來實(shí)現(xiàn)。因此，建議采用以下預(yù)防策略來預(yù)防接受HBcAb+移植物的肝移植受者的DNH。①對(duì)于肝移植前HBsAb 滴度＞1 000 U/L 的受者，不需要抗病毒藥物預(yù)防，只需在停用類固醇后加強(qiáng)接種即可。②HBsAb 滴度低于1 000 U/L 的受者除了在類固醇停藥后加強(qiáng)HBV 疫苗接種外，還需要用核苷類似物進(jìn)行預(yù)防。當(dāng)肝移植后強(qiáng)化疫苗接種后HBsAb ＞ 1 000 U/L 時(shí)，可停止使用核苷類似物［44］。

3.3 單項(xiàng)HBcAb 陽性受者肝移植術(shù)后免疫抑制劑對(duì)HBV 再激活的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：?jiǎn)雾?xiàng)HBcAb 陽性者HBV再活動(dòng)的危險(xiǎn)因素包括宿主因素、病毒因素和免疫抑制治療藥物3 個(gè)方面。由于單項(xiàng)HBcAb 陽性的水平不同，移植后HBV 重新激活的風(fēng)險(xiǎn)取決于宿主因素（包括免疫抑制）和病毒因素。根據(jù)免疫抑制和/或治療的類型，把單項(xiàng)HBcAb 陽性患者按HBV再活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)分為3 類：高風(fēng)險(xiǎn)（10%或更高）、中風(fēng)險(xiǎn)（1%～10%）和低風(fēng)險(xiǎn)（＜1%，見表2）。該表可供單項(xiàng)HBcAb 陽性的移植患者或同時(shí)需要服用表 2 中藥物的患者參考［32］。

針對(duì)不同危險(xiǎn)程度的患者，應(yīng)采取不同的應(yīng)對(duì)措施。如對(duì)于高危患者，必須系統(tǒng)地進(jìn)行抗HBV 治療；對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)中等的患者，應(yīng)根據(jù)HBV DNA 水平做出決定（預(yù)防性治療或監(jiān)測(cè)）；在低風(fēng)險(xiǎn)患者中，可以進(jìn)行乙肝疫苗接種（圖1）［32］。

必須考慮到相關(guān)的合并癥、免疫抑制的類型和/或患者采取的免疫抑制治療方法來評(píng)估乙型肝炎再激活的風(fēng)險(xiǎn)。單項(xiàng)HBcAb 陽性受者，移植術(shù)后的患者可以參考表2 進(jìn)行治療。

確診為單項(xiàng)HBcAb 陽性患者應(yīng)按照以下策略進(jìn)行管理［31］。

高風(fēng)險(xiǎn)組（B 細(xì)胞消耗劑，例如利妥昔單抗）——抗病毒預(yù)防：① 終止有風(fēng)險(xiǎn)的治療（或病癥）后至少使用恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋酯12 個(gè)月；② 預(yù)防性停藥后，至少檢測(cè)12 個(gè)月；③ 不需要接種疫苗。中風(fēng)險(xiǎn)組〔人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑、高或中等劑量的類固醇激素、全身癌癥化療、基于細(xì)胞因子的治療、免疫親和蛋白抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑〕——生物學(xué)檢測(cè)：① 終止有風(fēng)險(xiǎn)的治療（或病癥）后，在第1 個(gè)月檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT） /天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）、HBV DNA、HBsAg，然后每3 個(gè)月檢測(cè)一次，至少12 個(gè)月；② 如果HBV 復(fù)制活躍，則進(jìn)行抗病毒治療；③ HBV 疫苗接種。低風(fēng)險(xiǎn)組（低劑量或關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射類固醇激素、阿巴西普、甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤、6-巰基嘌呤）——生物學(xué)檢測(cè)：① 終止有風(fēng)險(xiǎn)的治療后，在第一個(gè)月檢測(cè)ALT/AST、HBV DNA、HBs 抗原，然后每3 個(gè)月檢測(cè)一次，至少12 個(gè)月；②如果HBV復(fù)制活躍，則進(jìn)行抗病毒治療；③HBV 疫苗接種。

表1 已經(jīng)發(fā)表的HBsAb 滴度在接受HBcAb（+）移植者的研究

圖1 HBcAb（+）移植物接受者預(yù)防新發(fā)乙肝病毒的流程

肝移植術(shù)后HBV 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)與免疫抑制的類型和強(qiáng)度有關(guān)，對(duì)于皮質(zhì)類固醇，尚不清楚HBV 激活的確切機(jī)制，但已知這類物質(zhì)在HBV 復(fù)制激活中起作用［45］。糖皮質(zhì)激素的使用與增加HBV 激活風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)［46-48］。HBV 重新激活的風(fēng)險(xiǎn)似乎與皮質(zhì)類固醇的累積劑量有關(guān)，并且對(duì)它進(jìn)行了分類：高風(fēng)險(xiǎn)（超過20 mg/d，至少持續(xù)4 周）、中風(fēng)險(xiǎn)（10～20 mg/d，至少持續(xù)4 周）和低風(fēng)險(xiǎn)（少于10 mg/d，至少持續(xù)4 周）。

3.4 治療策略：HBcAb 陽性供肝增加受體隱匿性感染的機(jī)會(huì)，但患者在接受核苷類似物和HBIG 的聯(lián)合抗病毒的情況，其肝內(nèi)HBV 含量極低。即使患者肝內(nèi)存在少量的HBV，但患者的組織病理學(xué)和生化學(xué)無明顯肝損傷的證據(jù)。

在高危人群中，強(qiáng)效、低耐藥的一線藥物如恩替卡韋等用于搶先正規(guī)治療。根據(jù)大多數(shù)的建議，無論血液中HBV DNA 的水平如何，都必須采取搶先治療HBV［15-17］。恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋酯的搶先治療必須持續(xù)進(jìn)行。

是否給予治療主要取決于患者血液中HBV DNA水平，對(duì)于可檢測(cè)到HBV DNA（即OBI）的患者，必須采用與高危人群相同的持續(xù)時(shí)間和監(jiān)測(cè)規(guī)則，選用一線核苷（酸）類似物藥物進(jìn)行搶先治療。

表2 單項(xiàng)抗-HBc（IAHBc）陽性患者HBV 再活動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)分類

3.5 隨訪：開始治療后1 個(gè)月必須監(jiān)測(cè)HBsAg，ALT，AST 和 HBV DNA，然后每 3 個(gè)月監(jiān)測(cè) 1 次。如果檢測(cè)到HBV 重新激活，則患者應(yīng)立即開始治療。

在低風(fēng)險(xiǎn)組中，所有準(zhǔn)則當(dāng)前僅需要監(jiān)測(cè)，HBV DNA 對(duì)單項(xiàng)HBcAb 陽性患者的治療沒有影響，但無論如何都應(yīng)進(jìn)行篩查，即使血液HBV DNA 可檢測(cè)的患者，也不建議進(jìn)行搶先治療。盡管普遍建議對(duì)低危患者的監(jiān)測(cè)與對(duì)中?；颊叩谋O(jiān)測(cè)類似，但即使不太可能再次激活，建議適合接種疫苗，對(duì)于沒有現(xiàn)存或預(yù)測(cè)的未來免疫抑制的單項(xiàng)HBcAb 陽性患者（低風(fēng)險(xiǎn)患者）可能相似。我們可以假設(shè)每個(gè)人將來都有免疫抑制的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此，越早采取預(yù)防措施越好（乙肝疫苗接種）［17］。

4 展 望

單項(xiàng)HBcAb 陽性在肝移植領(lǐng)域中的重要性越來越受到重視，如何正確使用單項(xiàng)HBcAb 陽性供肝和正確管理接受單項(xiàng)HBcAb 陽性供肝的受體對(duì)移植科醫(yī)生是一個(gè)挑戰(zhàn)，一方面是從假陽性到真正的隱匿性乙型肝炎的受體的情況；另一方面是單項(xiàng)HBcAb陽性的攜帶率較高，潛在的移植供者比例亦較高，需要謹(jǐn)慎管理。常規(guī)應(yīng)對(duì)具有較高HBV 再激活風(fēng)險(xiǎn)的單項(xiàng)HBcAb陽性肝移植受者提供搶先抗HBV治療，對(duì)于沒有達(dá)到高滴度的HBsAb 的患者，建議在移植前后對(duì)非HBV 患者進(jìn)行主動(dòng)免疫接種。核苷（酸）類似物和與核苷（酸）類似物聯(lián)合主動(dòng)疫苗接種是預(yù)防和降低移植后DNH 病的一種簡(jiǎn)單且低成本的有效策略。