焦子貽，沈丹丹，李月，黃夢楠，高杉，李琳，于春泉

（天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心?。?，主要指因冠狀動脈管腔狹窄或閉塞引起的心臟供血供氧減少而導(dǎo)致的心臟病[1]，最常見的癥狀有心前區(qū)疼痛憋悶、心慌氣短、頭暈乏力等。冠心病歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹心痛”“真心痛”等范疇，“胸痹”由張仲景在《金匱要略》正式提出[2]。近年來，心血管疾病作為威脅中國人群生活和生存質(zhì)量的主要因素，其發(fā)病率每年都在上升[3]。中醫(yī)藥在改善患者臨床癥狀、提高患者生存質(zhì)量以及降低疾病復(fù)發(fā)率等方面具有明顯優(yōu)勢，關(guān)于中醫(yī)藥治療的研究也越來越多[4-5]。本研究采用中醫(yī)傳承輔助平臺，分析中藥復(fù)方治療冠心病心絞痛的組方規(guī)律，以期為臨床用藥提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 資料與軟件 數(shù)據(jù)庫來源：中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫。以“冠心病心絞痛”“不穩(wěn)定性心絞痛”“穩(wěn)定性心絞痛”“胸痹”“真心痛”為關(guān)鍵詞進(jìn)行搜索。檢索年限為2010年1月—2020年1月，軟件為中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所研制開放的中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）。

1.2 文獻(xiàn)選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：中藥復(fù)方治療冠心病心絞痛的臨床試驗文獻(xiàn)，相同處方的文獻(xiàn)只納入記載最全的1篇。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患有冠心病心絞痛但伴有嚴(yán)重并發(fā)癥者。2）方藥組方記錄不完整及劑量不詳者。3）以中藥提取的注射液或中成藥治療冠心病心絞痛者。4）綜述類、實驗研究類、針灸及流行病學(xué)研究類治療冠心病的文獻(xiàn)。5）文獻(xiàn)中例數(shù)小于40例。6）治療有效率≤85%。

1.3 中藥名稱規(guī)范 組方中出現(xiàn)的別名及以炮制、產(chǎn)地命名的中藥均以2015年版《中華人民共和國藥典》[6]中正名為主，對錄入涉及的中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如橘皮為陳皮、白茯苓為茯苓、雙花為金銀花、當(dāng)歸尾為當(dāng)歸、仙靈脾為淫羊藿、元參為玄參等。

1.4 方劑錄入及核對 將篩選出的處方建立冠心病心絞痛數(shù)據(jù)庫，錄入處方中每味中藥至中醫(yī)傳承輔助平臺，雙人負(fù)責(zé)錄入工作，第3人負(fù)責(zé)核查工作。

1.5 統(tǒng)計分析

1.5.1 用藥頻次統(tǒng)計 通過軟件“方劑分析”中的“頻次統(tǒng)計”，將每味中藥按照頻次從多到少的順序進(jìn)行排序。

1.5.2 組方規(guī)律分析 利用軟件的“組方規(guī)律”功能，統(tǒng)計分析藥物的配伍規(guī)律。

1.5.3 新方分析 利用軟件“方劑分析”界面中的“新方分析”功能，進(jìn)行聚類分析與提取組合，導(dǎo)出新處方。

2 結(jié)果

共檢索到1 365篇文獻(xiàn)，排除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)后，最終納入201篇文獻(xiàn)，得到方劑190首。

2.1 治療冠心病心絞痛中藥復(fù)方的中藥藥性、藥味、歸經(jīng)分析 選擇“方劑統(tǒng)計”，對治療冠心病心絞痛中藥復(fù)方的中藥藥性、藥味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果得出藥性以溫性居多，其次是寒性和平性，見表1。藥味統(tǒng)計以苦居多，其次是甘、辛，見表2。歸經(jīng)統(tǒng)計前4位是肝、心、脾、肺經(jīng)，見表3。由此可見治療冠心病心絞痛時，主要調(diào)理肝、心、脾和肺等臟腑，通常施以甘溫的益氣補(bǔ)虛藥，輔以苦寒的活血化瘀、化痰散結(jié)藥，符合冠心病心絞痛活血化瘀、益氣補(bǔ)虛的中醫(yī)治則，體現(xiàn)了中醫(yī)治病求本、標(biāo)本兼治的理念[7]。

表1 治療冠心病心絞痛中藥藥性排序 次

表2 治療冠心病心絞痛中藥藥味排序 次

表3 治療冠心病心絞痛中藥歸經(jīng)排序 次

2.2 治療冠心病心絞痛用藥頻次分析 對錄入的190首方劑的用藥頻次進(jìn)行統(tǒng)計后，得出頻次高于20次的中藥，分別是丹參、川芎、黃芪、當(dāng)歸、紅花、黨參、甘草、赤芍、桃仁、瓜蔞等31味，見表4。在排名前10味的藥物中，活血化瘀藥5味，健脾補(bǔ)虛藥3味，化痰散結(jié)藥2味，可見治療多以活血化瘀藥為主，佐以益氣通絡(luò)、化痰散結(jié)藥物。尤其值得注意的是使用頻次最高的丹參，《本草綱目》記載：“丹參，活血，通心包絡(luò)?！逼浠钛粋?，被譽為治療心血瘀阻之“上品”[8]，含有的丹參酮ⅡA、丹參素、丹酚酸等能夠活血祛瘀、保護(hù)心血管[9-11]。排名第2的為川芎，屬辛溫之品，具有活血行氣止痛的功效，其含有的川芎嗪具有抗心肌肥厚、抗血小板聚集及抗動脈粥樣硬化的作用[12]。整體而言，這些活血化瘀藥與健脾補(bǔ)虛、化痰散結(jié)藥物同用，以治標(biāo)求本。標(biāo)實者，主要運用“通”法，本虛者，主要運用“補(bǔ)”法，從而達(dá)到標(biāo)本兼顧，靈活取法[13]。

表4 治療冠心病心絞痛中藥復(fù)方中出現(xiàn)頻次≥20次的中藥 次

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物組合規(guī)律分析 將支持度設(shè)置為系統(tǒng)默認(rèn)值20%，置信度設(shè)為0.8[14]，得到常用藥物組合27個，見表5。位于前5位的藥物組合是川芎+丹參、川芎+當(dāng)歸、川芎+黃芪、丹參+黃芪、黃芪+當(dāng)歸，其中出現(xiàn)頻次最高的藥物組合為川芎+丹參，共83次。仔細(xì)將其與表4中的高頻藥物對比后發(fā)現(xiàn)，川芎+丹參均位列治療冠心病心絞痛處方高頻藥物前5位，且均為活血化瘀藥，兩者相伍佐證了中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的核心治法系活血化瘀法。

表5 治療冠心病心絞痛的藥物組合頻次 次

在支持度為20，置信度為0.8條件下，對所得的27個藥物組合進(jìn)行組方規(guī)律分析，得到治療冠心病心絞痛藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則（表6及圖1），從結(jié)果可以看出冠心病心絞痛用藥主要為活血化瘀藥。

圖1 治療冠心病心絞痛藥物組合網(wǎng)絡(luò)可視圖

表6 治療冠心病心絞痛復(fù)方藥物組合關(guān)聯(lián)度分析（置信度≥0.8）

2.4 基于聚類算法分析用藥規(guī)律

2.4.1 核心組合分析 中醫(yī)傳承輔助平臺的開發(fā)者根據(jù)多次測試和分析，建議將相關(guān)度設(shè)計為8，懲罰度為2是比較理想的參數(shù)，能夠得到可靠和滿意的結(jié)果[15-16]，因此本研究擬將相關(guān)度設(shè)為8，懲罰度設(shè)為2[17]。通過聚類分析，演化得到18個核心組合，見表7，核心藥物組合的網(wǎng)絡(luò)展示見圖2。由高頻藥物和核心組合結(jié)果可以看出益氣活血是治療冠心病心絞痛的主要用藥特點，同時，活血也是治療冠心病心絞痛組方規(guī)律的核心，辨證加以溫陽、利水、開竅。以方測證，由此推斷冠心病心絞痛發(fā)病的主要原因為痰濁、瘀血、水濕等陰邪乘于陽位，聚于胸中，痹阻經(jīng)脈導(dǎo)致血瘀進(jìn)而發(fā)病，氣虛、痰濁、血瘀構(gòu)成本病病機(jī)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

圖2 新方聚類組合網(wǎng)絡(luò)展示圖

表7 治療冠心病心絞痛復(fù)方聚類的核心藥物組合

2.4.2 新方分析 以核心組合提取為基礎(chǔ)，采用無監(jiān)督熵層次聚類算法，得到新處方組合9個，見表8，新方藥物間的關(guān)聯(lián)性網(wǎng)絡(luò)展示見圖3。新方組合1以麥門冬、五味子益氣養(yǎng)陰，香附活血止痛，枳殼理氣行氣、調(diào)補(bǔ)氣血。王明福教授應(yīng)用含有新方組合1藥物的自擬加味生脈飲治療胸痹與心房顫動，臨床療效顯著[18]。新方組合1還包括香附，在益氣活血的基礎(chǔ)上疏肝解郁，臨床上對于血瘀兼氣郁的患者可酌情選用。新方組合2與新方組合6由桃仁紅花煎加減而來，具有活血化瘀、理氣通絡(luò)的功效，新方組合2輔以白術(shù)健脾益氣補(bǔ)虛，適用于胸痹日久耗氣之證。新方組合6輔以天麻、牛膝等補(bǔ)益肝腎，適用于胸痹日久肝腎虧虛之證。同樣適用于活血化瘀的還有新方組合3，方中水蛭、土鱉蟲、地龍破血化瘀，加細(xì)辛、澤蘭利水消飲，其活血化瘀利水的功效較新方組合2更強(qiáng)。新方組合4和新方組合5均系黃連梔子湯加減，具有清熱解毒、瀉心火之功，加冰片、炙甘草增強(qiáng)清心開竅功效，臨證熱毒壅盛型胸痹兼神昏者可酌情選用。新方組合7由歸脾湯加減而來，具有益氣補(bǔ)血、健脾養(yǎng)心功效，再加甘松與川楝子共奏寬胸理氣之功，臨證心脾兩虛型胸痹可選之。新方組合9由瓜蔞薤白白酒湯加減而來，此方具有通陽散結(jié)、行氣祛痰的功效，是治療胸痹兼痰多喘悶的常用方，王洪白等[19]應(yīng)用含有新方組合9的復(fù)方治療胸痹心痛患者56例，效果理想，總有效率達(dá)94%。新方組合9在瓜蔞薤白白酒湯的基礎(chǔ)上加上行氣止痛的枳殼與陳皮，輔以麥門冬滋養(yǎng)心陰，臨證痰瘀互結(jié)型胸痹兼有氣郁者可酌情選用。

圖3 基于熵層次聚類的治療冠心病心絞痛新方網(wǎng)絡(luò)展示圖

表8 基于熵聚類治療冠心病心絞痛的新處方

3 討論

中醫(yī)學(xué)中并無冠心病這一病名相關(guān)記載，從臨床癥狀來看，可歸屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”范疇。此病名最早見于《靈樞·本臟》：“肺小則少飲，不病喘喝；肺大則多飲，善病胸痹、喉痹、逆氣，即胸痹而痛。”[20]臨床癥狀主要有胸悶、胸痛兼汗出、氣短乏力，甚則心痛徹背，背痛徹心，喘息不得臥[21]。其發(fā)病因素主要包括寒邪內(nèi)侵、年老體虛、飲食失調(diào)等，其病位主要在胸和心脈。此病多屬本虛標(biāo)實，以心氣虧虛為本，瘀阻心脈為標(biāo)[22-23]。臨床用藥多以活血化瘀為主，輔以健脾化痰、宣痹通陽、溫經(jīng)通脈。

綜上所述，本研究借助中醫(yī)傳承輔助平臺，對治療冠心病心絞痛中藥復(fù)方的用藥規(guī)律進(jìn)行分析，得到藥物四氣五味、歸經(jīng)、頻次分析等結(jié)果，并且佐證了活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、化痰散結(jié)為中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的常用方法。通過進(jìn)一步挖掘數(shù)據(jù)，得到了藥物核心組合和新方組合，能夠為臨床處方用藥提供數(shù)據(jù)支持和指導(dǎo)[24-26]。為了提高中醫(yī)藥治療冠心病心絞痛的療效，除了探究核心組合和新處方理論外，還需要臨床實踐的驗證以及相關(guān)藥理和臨床試驗研究。