張誠(chéng)誠(chéng)，魏玉叢，劉化琛，張 潔

(1. 河北中醫(yī)學(xué)院研究生院，河北 石家莊 050091；2. 河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011)

支氣管哮喘(以下簡(jiǎn)稱哮喘)是小兒常見(jiàn)的肺系疾病，目前研究多認(rèn)為其發(fā)作與氣道慢性炎癥及氣道高反應(yīng)性有關(guān)系，該病具有反復(fù)發(fā)作、日久遷延難愈的臨床特點(diǎn)。據(jù)調(diào)查顯示，近年來(lái)哮喘的發(fā)病率和致死率均呈現(xiàn)顯著上升的趨勢(shì)，已成為威脅小兒健康的重要慢性疾病之一[1]。哮喘發(fā)作時(shí)若不及時(shí)診治，可能會(huì)威脅生命，并且隨著病程延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致氣道狹窄、重塑，影響肺功能，甚至延續(xù)至成人形成慢性阻塞性肺疾病。此外，哮喘遷延不愈也會(huì)影響兒童的學(xué)習(xí)及生活質(zhì)量，甚至影響生長(zhǎng)發(fā)育[2]。因此，在哮喘急性發(fā)作時(shí)，尋求更有效的辦法及早控制癥狀、縮短用藥時(shí)間已成為一個(gè)必須重視的問(wèn)題。祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)小兒哮喘的防治研究歷史悠久，對(duì)哮喘的治療有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。本研究采用自擬桑葶寧哮顆粒治療小兒哮喘發(fā)作期(熱哮證)，治療效果滿意，驗(yàn)證了從痰氣瘀論治小兒哮喘急性發(fā)作的臨床療效及優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①西醫(yī)診斷符合《兒童哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[3]中關(guān)于支氣管哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇病情處于發(fā)作期輕、中度者；②中醫(yī)診斷符合《小兒哮喘中醫(yī)診療指南》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為熱性哮喘證型：癥見(jiàn)氣喘,聲高息涌,喉間哮鳴,咳嗽痰壅,痰黏、色黃、難咳,胸悶,呼吸困難,鼻塞,流涕黃稠,身熱,面紅唇干,夜臥不安,煩躁不寧,口渴,小便黃赤,大便干,咽紅,舌質(zhì)紅,苔薄黃或黃膩,脈浮數(shù)或滑數(shù),指紋紫；③年齡6～12歲；④哮喘發(fā)作病程≤48 h，未經(jīng)規(guī)范診治者；⑤納入前1個(gè)月內(nèi)未使用過(guò)中西藥等免疫調(diào)節(jié)劑及糖皮質(zhì)激素者。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；精神病患兒；已知對(duì)本研究中的藥物過(guò)敏者；正在參加其他臨床試驗(yàn)者，治療過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件者，依從性差，未按醫(yī)囑治療用藥者；未按時(shí)復(fù)診或主動(dòng)要求退出本臨床試驗(yàn)者。

1.3一般資料 選擇2017年12月—2019年6月就診于河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科門診的哮喘患兒80例，將所有患兒隨機(jī)分為2組，每組40例。其中觀察組男21例，女19例；年齡6～12(8.9±1.9)歲；輕度11例，中度29例。對(duì)照組男23例，女17例；年齡6～12(9.0±1.8)歲；輕度15例，中度25例。2組患兒在性別、年齡及病情程度方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。所有患兒家屬對(duì)本研究知情，且簽署知情同意書(shū)。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理要求。

1.4治療方法 2組均給予常規(guī)基礎(chǔ)治療：給予吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸特布他林霧化液霧化吸入治療；合并其他癥狀者，給予對(duì)癥治療；若同時(shí)合并細(xì)菌感染，給予相應(yīng)抗生素治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予桑葶寧哮顆?？诜?，藥物組成：蜜桑白皮8～10 g，葶藶子8～10 g，炒蘇子6～8 g，炒萊菔子8～10 g，黃芩8～10 g，炒苦杏仁8～10 g，炒枳殼8～10 g，桔梗8～10 g，炒僵蠶4～6 g，清半夏6～8 g，陳皮8～10 g，瓜蔞8～10 g，浙貝母6～8 g，川芎6～8 g，炒桃仁4～6 g，石菖蒲6～10 g，甘草3～5 g。隨證加減：喘急者加炙麻黃、地龍；咳甚者加炙百部、炙款冬花；痰多者加膽南星、竹茹；熱重者加石膏、梔子；咽喉紅腫者加赤芍、射干；兼食積者加焦三仙、雞內(nèi)金；便秘者加決明子、枳實(shí)。采用廣東一方免煎配方顆粒劑，每次1袋,每日2次，開(kāi)水沖服，療程7 d。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予瀉白糖漿(保定中藥制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z13021930，規(guī)格：10 mL/瓶)口服。主要成分：石膏、苦杏仁、桑白皮、麻黃、瓜蔞子、葶藶子、前胡、川貝母、紫菀、款冬花、甘草、紫蘇葉油、薄荷腦。服用方法：6～9歲10 mL/次，每日2次；9～12歲10 mL/次，每日3次，療程7 d。2組均治療7 d，療程結(jié)束后隨訪4周，觀察癥狀、體征及應(yīng)急緩解藥使用情況并記錄。

1.5觀察指標(biāo) ①觀察2組患兒治療前后外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(EOS)、最大呼氣流量(PEF)變化。②評(píng)估2組療效，療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)兒科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)·哮喘(修訂) 征求意見(jiàn)稿》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定。良好控制：喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀消失，肺部聽(tīng)診未聞及明顯哮鳴音，觀察4周未發(fā)作。部分控制：存在以下判定項(xiàng)目1～2項(xiàng)，a.喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀發(fā)作>2次/周；b.夜間因哮喘憋醒；c.應(yīng)急緩解藥使用>2次/周；d.因哮喘而活動(dòng)受限。未控制：存在以下判定項(xiàng)目3～4項(xiàng)，a.喘息、咳嗽、氣促、胸悶等癥狀發(fā)作>2次/周；b.夜間因哮喘憋醒；c.應(yīng)急緩解藥使用>2次/周；d.因哮喘而活動(dòng)受限。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS 22統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率(%)表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用表示，組間比較符合正態(tài)分布且方差齊用t檢驗(yàn)，方差不齊用t’檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后EOS比較 治療前2組患兒EOS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后EOS均明顯低于治療前(P均<0.05)，且觀察組治療后EOS明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組哮喘患兒治療前后EOS比較

2.22組治療前后PEF比較 治療前2組患兒PEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后PEF均明顯高于治療前(P均<0.05)，2組間治療后PEF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組哮喘患兒治療前后PEF比較

2.32組臨床療效比較 觀察組良好控制率為87.5%，對(duì)照組為62.5%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組哮喘患兒治療7 d后臨床療效比較 例(%)

3 討 論

支氣管哮喘發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前研究多認(rèn)為其發(fā)生與遺傳、環(huán)境、呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)、飲食等因素有關(guān)，疾病的本質(zhì)是氣道慢性非特異性炎癥和氣道高反應(yīng)性。氣道慢性炎癥以嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為特點(diǎn)。當(dāng)機(jī)體接觸各種刺激因素后，會(huì)釋放大量炎性介質(zhì)，導(dǎo)致支氣管平滑肌收縮、黏膜充血水腫、微血管滲漏等，使支氣管腔狹窄，引起不同程度的、廣泛的、可逆性氣流受限。有研究證明，無(wú)論何種類型、何種階段及程度的哮喘，氣道炎癥始終存在，故氣道慢性炎癥是支氣管哮喘的主要病理基礎(chǔ)[6]。

自古以來(lái)，痰飲致病說(shuō)就是諸多醫(yī)家對(duì)哮喘病因病機(jī)認(rèn)識(shí)的核心學(xué)說(shuō)。痰之產(chǎn)生多由于脾、肺、腎三臟虧虛，調(diào)節(jié)失職，津液代謝失常聚而成痰。小兒臟腑嬌嫩，“脾常不足、腎常虛”，更易生痰，痰伏藏于肺成為哮喘“夙根”。再者，小兒臟腑功能尚未發(fā)育完善，更易遭受病邪侵襲，外邪侵襲機(jī)體后引動(dòng)伏痰，發(fā)為哮喘。結(jié)合在哮喘發(fā)作時(shí)，患兒往往是在將痰咳出后，喉中哮鳴的癥狀才可減輕或消失，也為痰飲致病說(shuō)提供了依據(jù)?！栋Y因脈治·哮病》中有云：“哮病之因，痰飲留伏，結(jié)成窠臼，潛伏于內(nèi)……則哮喘之癥作矣?！闭J(rèn)為小兒哮喘發(fā)作時(shí)的主要病理變化是“伏痰”遇外感而被引觸，痰隨氣升，氣因痰阻，痰氣搏結(jié)而壅阻于氣道，致使肺失宣降，而發(fā)為哮喘，故痰氣交阻為本病發(fā)病的關(guān)鍵。只有把痰飲肅清，肺氣才能正常下降為順。

肺主氣，司呼吸，主宣發(fā)肅降，若肺受邪則氣機(jī)逆亂。《簡(jiǎn)易方》中有云：“肺一受邪，安能統(tǒng)攝諸氣?氣亂胸中而病生蔫，重則為喘，輕則為嗽?！毕l(fā)作時(shí)肺氣宣發(fā)肅降功能失常，肺氣上逆而不下，攜痰夾飲沖擊膈咽而見(jiàn)喘息氣促，喉間哮鳴有音?！端貑?wèn)·臟氣法時(shí)論》云：“肺病者，咳喘逆氣?！薄端貑?wèn)·至真要大論》云：“諸氣膹郁皆屬于肺?！庇纱丝梢?jiàn)，肺氣上逆為哮喘發(fā)作時(shí)的重要病機(jī)。此外，脾胃居于中焦，為全身氣機(jī)升降的樞紐，脾又為生痰之源，咳喘日久，上焦氣機(jī)升降逆亂，勢(shì)必影響中焦氣機(jī)暢行，致脾胃氣機(jī)亦升降失常，痰飲濕濁內(nèi)生。中焦氣機(jī)壅滯會(huì)加重上焦之氣機(jī)逆亂，使中、上二焦氣機(jī)皆升降失調(diào)，故非肅降肺氣、調(diào)暢氣機(jī)，則難以清除痰濁，恢復(fù)肺、脾之正常功能。正如《素問(wèn)·至真要大論》所言“疏氣令調(diào),則其道也”。

哮喘為肺系疾病，肺主氣，氣為血之帥，氣行則血行，氣機(jī)壅塞則血行不暢，肺還有朝百脈，助心行血的功能，哮喘發(fā)作時(shí)肺氣宣降失常，吐納失衡則影響血液運(yùn)行，導(dǎo)致血液瘀滯，而且由于哮喘具有反復(fù)發(fā)作性，根據(jù)中醫(yī)學(xué)“久病入絡(luò)、久病必瘀、痰瘀同源”等理論，哮證日久必夾瘀。再結(jié)合哮喘發(fā)作時(shí)往往有口唇紫紺、舌暗、指趾青紫，甚則面色青紫(即血氧飽和度降低)等表現(xiàn)，亦驗(yàn)證了瘀血阻絡(luò)的病機(jī)。所形成之瘀血不僅是哮喘發(fā)作形成的病理產(chǎn)物，反過(guò)來(lái)又可作為致病因素進(jìn)一步加重癥狀或使哮喘遷延難愈。

結(jié)合西醫(yī)病理機(jī)制及中醫(yī)病因病機(jī)，張潔教授認(rèn)為，以嗜酸性粒細(xì)胞為代表的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、微血管滲漏、黏膜充血水腫的病理產(chǎn)物對(duì)應(yīng)到中醫(yī)學(xué)即為痰、瘀的物質(zhì)基礎(chǔ)，氣道高反應(yīng)性即為中醫(yī)氣機(jī)壅滯上逆的功能狀態(tài)?！疤怠?、瘀”三者相互搏結(jié)，壅阻于氣道，成為哮喘反復(fù)發(fā)作、難以根治的病理基礎(chǔ)。痰瘀的產(chǎn)生與氣機(jī)逆亂互為因果，氣機(jī)不利則不能布津行血，津停血滯則成痰瘀，痰瘀內(nèi)伏又反過(guò)來(lái)加重氣機(jī)的阻滯，終致肺氣逆而不降，氣喘不得緩解。而小兒素體陽(yáng)盛，感邪后易從火化熱，如葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中所言：“小兒熱病最多者，以體屬純陽(yáng)，六氣著人，氣血皆化為熱也。”又痰瘀內(nèi)阻，郁而化熱，故易形成熱性哮喘。根據(jù)“既發(fā)以攻邪為主，未發(fā)以扶正為要”的治療法則，針對(duì)哮喘發(fā)作時(shí)痰瘀氣壅的病機(jī)，對(duì)于發(fā)作期熱性哮喘的患兒，張潔教授提出了“瀉肺平喘，疏利氣機(jī)，化痰散瘀”的治療法則。

哮喘發(fā)作時(shí)，喘憋氣促，喉中痰鳴，若持續(xù)不解，恐有衰竭之象，故急當(dāng)加入葶藶子、桑白皮、蘇子、萊菔子等以肅肺、降氣、定喘；“哮因痰成，發(fā)必祛痰”，針對(duì)痰熱之象，加入清熱化痰之品?！端貑?wèn)·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！逼⒁赃\(yùn)為健，脾失健運(yùn)，水液運(yùn)化不利，停聚為痰，朱丹溪說(shuō):“善治痰者，不治痰而治氣?！惫蔬\(yùn)用健脾理氣之陳皮以杜生痰之源；痰氣交阻，氣道阻塞，氣機(jī)不暢而致血瘀，又進(jìn)一步影響氣機(jī)的運(yùn)行，如《血證論》中有曰：“蓋人身氣道，不可阻滯……內(nèi)有瘀血，氣道滯塞，不得升降而喘?！惫试诨道須饣A(chǔ)上須加入活血散瘀之品，以川芎、桃仁行氣活血化瘀。氣行則痰消，氣行則血行，血行則瘀散，由此使痰化而瘀除，清除發(fā)病之夙根，則肺氣得降，咳喘自平。與瀉白糖漿相比，本方不僅針對(duì)痰熱之象，還考慮到哮喘發(fā)作時(shí)存在的氣滯、血瘀現(xiàn)象，加入理氣活血之品施治,更能體現(xiàn)本方的優(yōu)勢(shì)所在。

桑葶寧哮組方是張潔教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)小兒哮喘發(fā)作時(shí)“痰、氣、瘀”互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)制定而成，方中以瀉肺平喘之桑白皮、葶藶子為君藥，桑白皮味甘寒，寒可瀉熱，甘可生津，故可瀉肺熱，潤(rùn)肺體，消痰喘；葶藶子，苦降辛散，性寒涼，其氣滑潤(rùn)而香，能開(kāi)泄肺氣，專瀉肺中水飲及痰火而平咳喘，使氣順則痰降，氣行則痰消。二者常相須為用，瀉肺平喘力量強(qiáng)。蘇子味辛，性溫，歸肺、大腸經(jīng)，為降氣消痰之良品?！端幤坊x》：“蘇子主降……專利郁痰。”萊菔子可消食除脹，降氣化痰，善消痰積，朱震亨曰“萊菔子治痰，有推墻倒壁之功”，炒后降氣定喘之力增強(qiáng)；杏仁味苦，性微溫，質(zhì)潤(rùn)，歸肺、大腸經(jīng)，苦可降氣，潤(rùn)能通便，溫可宣滯，可利肺氣，止咳平喘，還可潤(rùn)腸通便，《本草便讀》云其“凡仁降氣，故功專降氣，氣降則痰消嗽止。能潤(rùn)大腸，故大腸氣閉者可用之”。以上三味皆可助君藥降氣定喘，共為臣藥。佐以枳殼、桔梗，枳殼苦降，尤擅理氣消脹，以下降之力強(qiáng)，桔梗辛散，以上行之力為著，可宣肺祛痰利咽，亦可載藥上行，二藥配伍，一上一下，一升一降，相輔相成，行氣消脹散痞之力強(qiáng)，可瀉胸中不利之氣；黃芩味苦，性寒，味苦所以燥濕，性寒所以瀉熱，既可清上焦肺中之痰熱，又可瀉中焦脾中之濕熱，配伍清半夏苦辛并用，瀉熱化痰，以寧肺金；配伍瓜蔞、浙貝母增強(qiáng)清熱化痰之力，瓜蔞皮可行氣消脹，清肺化痰，黃芩主降，瓜蔞皮主升，一升一降配伍使氣機(jī)調(diào)達(dá)；僵蠶解痙化痰，并有抗過(guò)敏的作用，可以暢通氣道。陳皮味辛苦，可健脾燥濕化痰，以杜生痰之源，還可理氣，體現(xiàn)了“治痰須理氣，氣行痰自散”之意，配合石菖蒲增強(qiáng)化痰利濕之功；川芎、桃仁可活血化瘀，川芎為血中氣藥，除活血化瘀外，還可理氣，與枳殼、陳皮共同調(diào)理氣機(jī)，使上逆之肺氣、阻滯之中焦之氣皆得以恢復(fù)，由此使氣機(jī)通暢，痰瘀之邪并除，消除誘發(fā)哮喘之夙根。此外，在本方中桃仁、苦杏仁、瓜蔞、蘇子均有潤(rùn)腸通便的功效，肺與大腸相表里，肺氣郁閉，大腸之氣亦不通，故可通過(guò)通利大便使痰熱瘀阻等病理產(chǎn)物從下而解。甘草味甘，性平，可祛痰止咳，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，清肺與平喘同用，宣肺與肅肺并舉，化痰、理氣與祛瘀三者相合，使肺得宣發(fā)而外竅得開(kāi)，邪熱得解，氣機(jī)得暢，痰瘀得化，則喘息自平。

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，該方劑中桑白皮可減少支氣管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量[7]，葶藶子、紫蘇子、黃芩、枳殼所含成分具有止咳、平喘、抗炎、抗過(guò)敏、抑制免疫反應(yīng)等作用[8-11]。萊菔子及苦杏仁除具有止咳、平喘作用外，還可潤(rùn)腸通便[12-13]。桔梗、半夏、瓜蔞皮不僅可通過(guò)抑制咳嗽中樞發(fā)揮鎮(zhèn)咳作用，還可通過(guò)稀釋痰液發(fā)揮祛痰作用[14-16]。僵蠶的主要活性成分具有抗炎、抗過(guò)敏、抑菌、抗驚厥等作用，還有研究發(fā)現(xiàn)本品中含有類皮質(zhì)激素，其化痰平喘的功效可能與其類激素樣作用有關(guān)[17]。浙貝母、石菖蒲均具有鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用，其鎮(zhèn)靜、耐缺氧作用對(duì)于氣道高反應(yīng)性患者非常有利[18-19]。川芎、桃仁可抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)免疫，桃仁所含脂肪油可潤(rùn)滑腸道，治療腸燥便秘[20-21]。甘草可緩解支氣管平滑肌痙攣，具有明顯的祛痰、鎮(zhèn)咳及平喘作用，另外，本品所含甘草甜素有類似腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可抗過(guò)敏、抑制炎癥反應(yīng)[22]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組在治療后外周血EOS計(jì)數(shù)下降程度高于對(duì)照組，但治療后觀察組在改善PEF上與對(duì)照組療效相似，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮霧化吸入藥物對(duì)PEF的改善起到主要作用，故2組未體現(xiàn)出差異。本研究在采用自擬桑葶寧哮顆粒治療小兒哮喘急性發(fā)作(熱哮證)時(shí)，基于小兒哮喘發(fā)作時(shí)“痰、氣、瘀”互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)，立足于中醫(yī)理論辨病、辨證、辨期施治，以“瀉肺平喘，疏利氣機(jī)，化痰散瘀”為治法，突出了中醫(yī)特色，治療效果理想，驗(yàn)證了從痰氣瘀論治小兒哮喘急性發(fā)作的療效及優(yōu)勢(shì)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。