郭佳旭，李培紅，田佳鑫

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100091)

白術(shù)為臨床常用中藥，首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為“上品”?！吨腥A人民共和國藥典：一部》(2015年版)[1]記載，白術(shù)味甘、苦，性溫，歸脾、胃經(jīng)，功效為健脾益氣、燥濕利水、止汗、安胎，用量為6～12 g。文獻(xiàn)報(bào)道，劑量、炮制方法不同，白術(shù)所發(fā)揮的功效亦不同[2-3]。但現(xiàn)有對于白術(shù)用藥的研究多為對經(jīng)方、醫(yī)案的總結(jié)，以及藥理實(shí)驗(yàn)研究，對于醫(yī)院臨床實(shí)際處方分析較少[4-7]。本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法，分析白術(shù)在不同劑量范圍的使用特點(diǎn)，期待能為中藥臨床用量等級化、精細(xì)化以及建立中藥處方點(diǎn)評規(guī)則提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，以“白術(shù)”為檢索條件，抽取2019年中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院(以下簡稱“該院”)含白術(shù)的內(nèi)服中藥飲片處方。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：納入所有含白術(shù)的內(nèi)服處方，包括白術(shù)生用和麩炒白術(shù)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：排除診斷、用藥等記錄重復(fù)、缺失、錯(cuò)誤的處方；排除外用處方；排除同時(shí)包含白術(shù)生用和麩炒白術(shù)的處方。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范依據(jù)

由于處方信息來源于醫(yī)院信息系統(tǒng)，其中的中藥飲片名稱為標(biāo)準(zhǔn)名稱，因此無需進(jìn)行規(guī)范。中醫(yī)疾病名稱和中醫(yī)證候名稱分別參考《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語：疾病部分》(GB/T 16751.1—1997)[8]和《中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)·中醫(yī)臨床診療術(shù)語：證候部分》(GB/T 16751.2—1997)[9]進(jìn)行規(guī)范。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Excel 2016軟件建立白術(shù)的處方數(shù)據(jù)庫，并對白術(shù)的臨床使用劑量以及不同劑量范圍的疾病、證候、藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)[10]。采用中醫(yī)傳承輔助平臺中的關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，對不同劑量范圍白術(shù)處方中的核心藥對進(jìn)行分析，并計(jì)算不同核心藥對的劑量比[11]。采用SPSS 23.0軟件，對不同劑量范圍白術(shù)處方中使用頻次排序居前15位的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析[12]。

2 結(jié)果

2.1 白術(shù)的臨床使用劑量分布

本研究收集到含白術(shù)的處方共11 737張，其中，含麩炒白術(shù)處方9 394張(占80.04%)，含白術(shù)生用處方2 343張(占19.96%)，兩者之比約為4∶1。白術(shù)的臨床使用劑量分布見圖1。由圖1可見，臨床上白術(shù)最常用劑量為15 g，劑量范圍為2～100 g，遠(yuǎn)超《中華人民共和國藥典：一部》(2015年版)規(guī)定的6～12 g；10～30 g為臨床上白術(shù)常用劑量范圍，<10、>30 g為臨床上白術(shù)不常用劑量范圍。不常用范圍是中藥處方點(diǎn)評工作的重點(diǎn)，需特別關(guān)注。因此，本研究將含白術(shù)處方分為低劑量(<10 g)、中劑量(10～30 g)和高劑量(>30 g)3類，處方數(shù)分別為154、11 346和237張。

圖1 白術(shù)的臨床使用劑量分布

2.2 不同劑量范圍白術(shù)處方診斷中的疾病統(tǒng)計(jì)

對不同劑量范圍白術(shù)處方診斷中的疾病分別進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，頻次排序居前10位的疾病見表1。結(jié)果表明，白術(shù)低劑量處方中，頻率>10%的疾病為失眠、高血壓；白術(shù)中劑量處方中，頻率>10%的疾病為月經(jīng)失調(diào)、高血壓；白術(shù)高劑量處方中，頻率>10%的疾病為便秘、失眠和高血壓。

表1 不同劑量范圍白術(shù)處方診斷中的疾病統(tǒng)計(jì)(頻次排序居前10位)

2.3 不同劑量范圍白術(shù)處方診斷中的證候統(tǒng)計(jì)

對不同劑量范圍白術(shù)處方診斷中的證候分別進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，頻次排序居前5位的證候見表2。結(jié)果表明，白術(shù)低劑量處方中，頻率>10%的證候?yàn)闅馓撎叼鲎杞j(luò)；中劑量和高劑量處方中，頻率>10%的證候均為脾腎不足。

表2 不同劑量范圍白術(shù)處方診斷中的證候統(tǒng)計(jì)(頻次排序居前5位)

2.4 不同劑量范圍白術(shù)處方中的藥物統(tǒng)計(jì)

對不同劑量范圍白術(shù)處方中的藥物分別進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，頻次排序居前15位的藥物見表3。

表3 不同劑量范圍白術(shù)處方中的藥物統(tǒng)計(jì)(頻次排序居前15位)

2.5 不同劑量范圍白術(shù)處方中出現(xiàn)頻次較高的藥對及其劑量比

采用中醫(yī)傳承輔助平臺中的關(guān)聯(lián)規(guī)則方法，設(shè)置低劑量(置信度為0.9，支持度為40)、中劑量(置信度為0.9，支持度為3 100)和高劑量(置信度為0.9，支持度為67)，得出不同劑量范圍白術(shù)處方中出現(xiàn)頻次較高的藥對，見圖2。對出現(xiàn)頻次較高藥對的劑量比進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，頻次排序居前3位的劑量比見表4—6。

表4 低劑量范圍白術(shù)處方中出現(xiàn)頻次較高藥對的劑量比(頻次排序居前3位)

A.低劑量；B.中劑量；C.高劑量

2.6 系統(tǒng)聚類分析

2.6.1 低劑量：使用SPSS 23.0軟件，采用組內(nèi)聯(lián)接的方法，對白術(shù)低劑量范圍處方中使用頻次排序居前15位的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類，得到的系統(tǒng)聚類圖見圖3。結(jié)果表明，常用藥可分為2類，一類為麩炒白術(shù)與黃芪、防風(fēng)組成的治療表虛自汗的方劑玉屏風(fēng)散；另一類為白術(shù)生用與茯苓、桂枝、炙甘草組成的治療中陽不足所致痰飲內(nèi)停的方劑苓桂術(shù)甘湯，同時(shí)還配伍了白芍、首烏藤和大棗。

2.6.2 中劑量：使用SPSS 23.0軟件，采用組內(nèi)聯(lián)接的方法，對白術(shù)中劑量范圍處方中使用頻次排序居前15位的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類，得到的系統(tǒng)聚類圖見圖4。結(jié)果表明，常用藥可以分為2類，一類為麩炒白術(shù)與黨參、茯苓、炙甘草組成的補(bǔ)氣方四君子湯；另一類主要由疏肝養(yǎng)血活血的柴胡類方和清濕熱類藥物組成。

圖4 白術(shù)中劑量范圍處方中出現(xiàn)頻次較高藥物的系統(tǒng)聚類分析結(jié)果

2.6.3 高劑量：使用SPSS 23.0軟件，采用組內(nèi)聯(lián)接的方法，對白術(shù)高劑量范圍處方中使用頻次排序居前15位的藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類，得到的系統(tǒng)聚類圖見圖5。結(jié)果表明，常用藥可分為3類，第1類為麩炒白術(shù)與黨參、茯苓、炙甘草組成的補(bǔ)氣方四君子湯；第2類為清熱燥濕的黃芩-黃連藥對和疏肝養(yǎng)血的柴胡-白芍藥對；第3類主要為治療虛性便秘的藥物，其中包含治療氣虛型便秘的枳術(shù)丸。

表5 中劑量范圍白術(shù)處方中出現(xiàn)頻次較高藥對的劑量比(頻次排序居前3位)

表6 高劑量范圍白術(shù)處方中出現(xiàn)頻次較高藥對的劑量比(頻次排序居前3位)

圖5 白術(shù)高劑量范圍處方中出現(xiàn)頻次較高藥物的系統(tǒng)聚類分析結(jié)果

3 討論

本研究結(jié)果顯示，白術(shù)在不同劑量范圍應(yīng)用時(shí)，出現(xiàn)頻次靠前的病性證素均有氣虛、血瘀，病位證素均有脾和腎。

白術(shù)低劑量使用時(shí)，出現(xiàn)頻次最高的證候?yàn)闅馓撎叼鲎杞j(luò)，頻率為16.23%。與中、高劑量相比，白術(shù)低劑量使用時(shí)，出現(xiàn)頻次較高的病性證素為痰，病位證素為肺，疾病為腦血管供血不足、人乳頭瘤病毒感染、頭暈、咳嗽變異性哮喘和呼吸道感染，藥物為防風(fēng)、桂枝、大棗和首烏藤。白術(shù)低劑量、炒用常出現(xiàn)于玉屏風(fēng)散中，低劑量生用常出現(xiàn)于苓桂術(shù)甘湯中。上述結(jié)果與現(xiàn)有文獻(xiàn)記載相符。汪青楠等[13]梳理總結(jié)了的玉屏風(fēng)散相關(guān)的文獻(xiàn)，提出玉屏風(fēng)散對于呼吸系統(tǒng)疾病如上呼吸道感染、支氣管哮喘、難治性支原體肺炎和流行性感冒等療效顯著?！督饏T要略》記載的防己黃芪湯中，應(yīng)用小劑量白術(shù)發(fā)揮輕清外浮助表陽的功效[14]。何慶勇結(jié)合自己多年的臨床經(jīng)驗(yàn)指出，苓桂術(shù)甘湯對心律失常、高血壓等多有效驗(yàn)[15]。

白術(shù)中劑量使用時(shí)，出現(xiàn)頻次最高的證候?yàn)槠⒛I不足，頻率為13.86%；出現(xiàn)頻次最高的疾病為月經(jīng)失調(diào)，頻率為13.44%。與低、高劑量相比，白術(shù)中劑量使用時(shí)，出現(xiàn)頻次較高的病性證素為陰虛、氣郁(滯)，病位證素為肝，疾病為內(nèi)科癌病和糖尿病，藥物為丹參、川芎、生甘草和山藥。白術(shù)中劑量、炒用常出現(xiàn)于四君子湯中。上述結(jié)果與現(xiàn)有文獻(xiàn)記載相符。李祥云教授治療月經(jīng)病時(shí)強(qiáng)調(diào)肝、脾、腎的調(diào)理，常用四君子湯健脾益氣，從而生血統(tǒng)血[16]。四君子湯可以提高惡性腫瘤患者的免疫功能，延長生存期，改善生活質(zhì)量，常用于惡性腫瘤放化療后出現(xiàn)脾虛癥狀患者的治療[17]。

白術(shù)高劑量使用時(shí)，出現(xiàn)頻次最高的證候?yàn)槠⒛I不足，頻率為24.05%；出現(xiàn)頻次最高的疾病為便秘，頻率為26.16%。與低、中劑量相比，白術(shù)高劑量使用時(shí)，出現(xiàn)頻次較高的病性證素為濕熱、陽虛，病位證素為胃、腎，疾病為便秘、反流性食管炎、前列腺增生和乏力，藥物為麩炒枳實(shí)、厚樸、黃連、酒蓯蓉和火麻仁。白術(shù)高劑量、炒用常出現(xiàn)于四君子湯中，高劑量、生用常配伍麩炒枳實(shí)治療氣虛便秘。上述結(jié)果與現(xiàn)有文獻(xiàn)記載相符。劉華一的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，白術(shù)生用、大劑量治療虛證便秘，效果顯著[18]。

綜上所述，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法分析了該院含白術(shù)的內(nèi)服中藥飲片處方數(shù)據(jù)，得到了較為客觀的結(jié)果，與現(xiàn)有大部分文獻(xiàn)記載一致。由于病程記錄反映了患者的病情變化，應(yīng)該完整、及時(shí)、前后連貫，因此，本研究中對于同一患者在不同日期就診的處方中診斷和用藥記錄一致的情況未進(jìn)行合并。本研究的目的是為中藥飲片處方點(diǎn)評提供依據(jù)，保證用藥合理性，因此，根據(jù)白術(shù)在臨床上的實(shí)際用量，并結(jié)合現(xiàn)有白術(shù)相關(guān)研究文獻(xiàn)，將白術(shù)的劑量分為低、中、高3類，其中中劑量(常用劑量)處方樣本量較大，對于部分在該劑量范圍中頻率不高的診斷和用藥結(jié)果，其絕對值不低，同樣值得關(guān)注，后續(xù)有必要對中劑量范圍中的每個(gè)常用劑量分別進(jìn)行分析。最后，本研究得到的部分核心藥物組合在臨床上的常用劑量比與經(jīng)方或藥理實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果不盡相同，如高劑量范圍中，白術(shù)和麩炒枳實(shí)藥對最常使用的劑量比為40 g∶10 g，而根據(jù)枳術(shù)丸原方記載，白術(shù)和麩炒枳實(shí)的劑量比為二兩∶一兩[19]。貢鈺霞等[20]通過藥理實(shí)驗(yàn)研究表明，白術(shù)70 g∶枳實(shí)30 g可以上調(diào)慢傳輸型便秘大鼠體內(nèi)5-羥色胺3受體、5-羥色胺4受體 mRNA及蛋白的表達(dá)，從而起到治療作用。因此，臨床上的常用劑量比是否能發(fā)揮最佳的療效，還需要后續(xù)進(jìn)行藥理、臨床和文獻(xiàn)等研究加以佐證。