韓甜甜， 周京旭， 歐陽明子， 李丹華

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；3.暨南大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000

胃癌（gastric carcinoma）在亞洲地區(qū)較為高發(fā)，是我國最為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一[1，2]。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為胃癌的產(chǎn)生是多種致病因素長時間共同影響的結(jié)果，“久病必瘀”，“久病入絡(luò)”，進而“瘀血在經(jīng)絡(luò)臟腑之間，則結(jié)為癖”[3]。部分晚期胃癌患者臨床表現(xiàn)基本符合瘀血證診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此，本研究嘗試分析胃癌患者凝血功能，病理學(xué)特征及影響預(yù)后的因素，以期為該病的中醫(yī)辨證以及臨床診療提供參考，指導(dǎo)胃癌遣方用藥。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性選取2015 年1 月至2017 年1 月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受手術(shù)治療的胃癌患者的臨床資料。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床及病理學(xué)檢查明確診斷為Ⅰ～Ⅲ期的原發(fā)性胃癌；患者入院時依據(jù)中醫(yī)辨證分型將患者分為瘀血證組及非瘀血證組。瘀血證診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008 年中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布的《腫瘤中醫(yī)診療指南》中胃癌的中醫(yī)辨證分型中氣滯血瘀證型診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，即：證見胃脘刺痛，心下痞硬，脫腹脹滿，饑不欲食，嘔吐宿食或嘔吐物如赤豆汁，便血，肌膚甲錯，舌紫暗，脈沉細(xì)澀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受新輔助化療；②轉(zhuǎn)移至胃部的癌癥；③合并肝腎功能嚴(yán)重障礙者，合并各種類型的貧血、白血病等造血系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾?。缓喜⑵⒐δ芸哼M；④臨床TNM分期為Ⅳ期；⑤術(shù)后不能耐受化療；⑥臨床資料缺失。

1.3 治療方案

兩組患者均接受我院同一組手術(shù)醫(yī)師所施行的胃癌根治術(shù)。術(shù)后患者所選化療方案為XELOX，具體為奧沙利鉑（0.1 g/支，江蘇恒瑞）130 mg/m2，靜脈滴注，第1 天，卡培他濱（500 mg/粒，上海羅氏制藥）1 000 mg/m2，口服，一天2 次，第1 ～14 天，每3周重復(fù)1次，共8個周期，持續(xù)時間為6個月。

1.4 檢測及評估指標(biāo)

收集患者術(shù)前凝血功能情況，包括D-二聚體（d-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）及凝血酶原時間（prothrombin time，PT）。記錄患者手術(shù)切除標(biāo)本及病理學(xué)檢查結(jié)果，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、血管癌栓、TNM 分期[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入瘀血證組38例，非瘀血證組35例。兩組一般臨床資料年齡、性別、BMI、吸煙史、術(shù)后化療和營養(yǎng)風(fēng)險篩查（nutrition risk screening，NRS）評分等方面上比較均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），如表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of two general data

2.2 兩組病理組織學(xué)比較

瘀血證組患者腫瘤＞5 cm、合并血管癌栓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例均顯著高于非瘀血證組，但均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者在腫瘤細(xì)胞分化程度上比較未見顯著差異（P＞0.05），在臨床TNM分期上比較，瘀血證組晚期患者較非瘀血證組多，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），如表2。

2.3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較

瘀血證組患者PT 顯著低于非瘀血證組（P＜0.05），而D-D 及FIB 水平顯著高于對照組（P＜0.05），如表3。

2.4 影響胃癌患者預(yù)后的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、瘀血證型、年齡、術(shù)后輔助化療、臨床TNM 分期可能與患者預(yù)后相關(guān)（P＜0.05）。

2.5 兩組術(shù)后2年生存率比較

如圖1，觀察組術(shù)后2 年生存率顯著低于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（64.71%，33/51 vs 83.67%，41/49；Log-rank χ2=4.439，P=0.035）。

表2 兩組臨床病理組織學(xué)比較Table 2 Comparison of histopathology between the two groups

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of coagulation function indexes between the two groups

表3 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）Table 3 Comparison of coagulation function indexes between the two groups

t PT（s）D-D（ug/ml）FIB（ng/L）瘀血證組（n=38）7.20±2.10 1.56±0.25 6.75±0.81非瘀血證組（n=35）11.50±1.60 0.66±0.15 4.15±0.36 9.777 18.817 17.955 P 值＜0.01＜0.01＜0.01

圖1 兩組患者術(shù)后2 年生存率比較Figure 1 Comparison of 2-year survival rates between the two groups of patients

3 討論

在對73 例胃癌患者的臨床病理特征進行統(tǒng)計學(xué)分析后，數(shù)據(jù)顯示瘀血證組患者術(shù)前PT 顯著低于對照組，而D-D 及FIB 水平則顯著高于對照組。這一結(jié)果提示瘀血證組患者伴有凝血功能亢進，這一結(jié)果與既往報道相吻合[6-8]。我們進一步分析對比了兩組患者腫瘤病理學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，瘀血證組患者腫瘤＞5 cm、合并血管癌栓及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例均顯著高于非瘀血證組，這提示瘀血證組的胃癌患者腫瘤進展程度可能高于非瘀血證組。此外，我們對兩組患者進行了預(yù)后因素的分析。結(jié)果提示，腫瘤大小、瘀血證型、年齡、術(shù)后輔助化療、臨床TNM分期可能與患者預(yù)后相關(guān)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌患者機體內(nèi)存在凝血功能的異常，這種異常狀態(tài)主要表現(xiàn)為高凝狀態(tài)，是血栓形成的重要因素。伴發(fā)血栓形成的胃癌患者預(yù)后差。胃癌患者在采用化療和放療等治療手段，相關(guān)凝血基因發(fā)生突變或伴有慢性疾病時血液易處于高凝狀態(tài)，發(fā)生靜脈血栓的可能性増加，同時手術(shù)創(chuàng)傷、出血和麻醉也會增加血栓形成的幾率[9]。國內(nèi)外多項研究都表明，凝血異常即高凝狀態(tài)，與腫瘤進展、轉(zhuǎn)移以及不良預(yù)后密切相關(guān)[10]。因此，在胃癌的治療中緩解高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成是提高臨床療效，改善患者生存質(zhì)量的關(guān)鍵。NCCN指南建議診斷為惡性腫瘤的住院患者，只要不存在抗凝治療禁忌，就應(yīng)該在住院期間接受預(yù)防性抗凝治療，積極預(yù)防血栓形成。目前主要治療措施包括藥物預(yù)防（腸道外抗凝劑、腸道內(nèi)抗凝劑）和機械性預(yù)防。

表4 影響胃癌患者生存的單因素分析Table 4 Single factor analysis affecting the survival of patients with gastric cancer

中醫(yī)認(rèn)為，胃癌在中醫(yī)學(xué)中屬“噎膈”、“反胃”、“癥瘕”、“積聚”、“心腹痞”、“胃脘痛”等范疇。對于本病最早描述見于《素問·通評虛實論》，即“隔塞閉絕，上下不通”?！督饏T要略》描述為：“脈弦者，虛也，胃氣無余，朝食暮吐，變?yōu)槲阜础薄８鶕?jù)《素問·腹中論》中所說：“病有少腹盛，上下左右皆有根……病名伏梁?！竽撗?，居腸胃之外，不可治，治之每切按之致死”，許多醫(yī)家認(rèn)為“伏梁”即指胃癌。根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)可推知本病與正氣虛損和邪毒入侵密切相關(guān)?；蛞蝻嬍巢还?jié)，或因情志失調(diào)，或因年老體虛，以致脾胃虛損，氣血津液運化失常，痰瘀互結(jié)，凝滯不去，發(fā)為本病[11]。其中瘀既可作為致病因素，又可成為病理產(chǎn)物同時存在，瘀癌之間存在著互為因果，交互為病的“瘀—癌—瘀”惡性病理循環(huán)過程，癌潛瘀內(nèi)，瘀滲癌中，癌瘀交結(jié)，瘀深癌劇。腫瘤侵襲、手術(shù)創(chuàng)傷等加重了患者正氣虧虛，氣虛可導(dǎo)致血瘀；陰（血）不足亦可導(dǎo)致血脈不利而致血瘀[12]。中醫(yī)藥對惡性腫瘤高凝狀態(tài)也有相關(guān)的研究報道，中醫(yī)學(xué)將“血瘀證”與高凝狀態(tài)相等同，二者共同的病理學(xué)基礎(chǔ)被認(rèn)為濃、粘、聚、凝的動態(tài)變化過程貫穿于腫瘤發(fā)生發(fā)展的全程[13]。目前中醫(yī)治療血瘀證大多以活血化瘀或聯(lián)合益氣扶正（如：斑蝥、地龍、三七、參芪、川芎嗪與丹參注射液等）為主，以辨證論治、標(biāo)本兼顧的治療理念，臨床上對血瘀證的治療已取得較好的療效。

胃癌患者凝血功能異常的發(fā)生是由多種因素造成的，并且與自身有著密切關(guān)系。加之抗腫瘤治療等因素的影響，一旦發(fā)生血栓栓塞性疾病即為危急重癥，將嚴(yán)重危及患者生命。目前無權(quán)威性的共識或指南定義惡性腫瘤高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但及早識別、判斷及處置高凝狀態(tài)意義重大且不可忽視。本研究以中醫(yī)對胃癌的辨證分析為切入點，對瘀血證患者進行臨床特征分析，以期在臨床診斷方面以及辨證治療方面提供參考，同時期待隨著對惡性腫瘤患者高凝狀態(tài)的不斷研究，望能找到有效且準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療方案，使患者獲益、降低死亡率。本研究的不足之處主要為納入病例數(shù)較少，且僅分析了兩組患者術(shù)后2年的生存率，隨訪時間偏短。下一步研究需擴大樣本量，延長隨訪時間，如觀察5 年生存率等，從而對臨床診療提供更多參考。

綜上，瘀血證組胃癌患者存在凝血功能障礙及程度更深的腫瘤進展，提示預(yù)后不良，在遣方用藥上必須癌瘀同治，攻癌勿忘化瘀，散瘀更須抑癌。