楊荷， 陳曉琦， 張傳雷， 冉小柯， 陳欣菊

河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

近年來，程序性死亡受體1（Programmed cell death 1，PD-1）/程序性死亡受體配體1（Programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）的免疫抑制劑在腫瘤治療中取得了突破性的進展，表現(xiàn)出良好的臨床療效[1]。與之同時，免疫相關(guān)不良反應(yīng)也隨之而來。我國自主研發(fā)的免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗（Camrelizumab SHR-1210）于2019 年5 月31日在中國首次獲得全球批準，為胃食管癌、胃癌患者帶來了希望[2]。但自從批準以來，已經(jīng)出現(xiàn)了許多皮膚不良反應(yīng)病例，發(fā)生率較高的為反應(yīng)性皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞增生，其次為輕度斑疹，瘙癢等，重度苔蘚樣皮疹比較罕見。本文報告1例賁門癌多發(fā)轉(zhuǎn)移患者使用SHR-1210后出現(xiàn)大面積重度苔蘚樣皮疹，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的病例，為臨床防治免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)提供參考。

1 病例摘要

患者，男性，83歲，身高169 cm，體重50 kg，2018年9月無明顯誘因出現(xiàn)吞咽困難，于鄭州大學第一附屬醫(yī)院查胃鏡提示賁門癌，病理學：（食管活檢）腺癌，中分化，腸型（Lauren分型）。行PETCT示：1、胃賁門部胃壁明顯增厚代謝活躍，考慮賁門癌（胃食管結(jié)合部癌）；2、肝胃間數(shù)個小淋巴結(jié)代謝稍活躍，肝內(nèi)多發(fā)稍低密度腫塊及結(jié)節(jié)代謝活躍，考慮轉(zhuǎn)移。至河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院進一步診治，根據(jù)檢查結(jié)果，診斷為賁門癌（TxNxM1，Ⅳ期）。評估體力狀況ZPS 評分1 分，為胃癌晚期，無手術(shù)適應(yīng)癥，患者及家屬拒絕藥物靜脈滴注化療，考慮替吉奧膠囊在日本的晚期胃癌臨床試驗中表現(xiàn)良好，替吉奧單藥組較聯(lián)合順鉑組有更低的不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。遂予替吉奧單藥口服化療，后因出現(xiàn)嚴重惡心、嘔吐，納差等消化道不良反應(yīng)停藥。改口服甲磺酸阿帕替尼片500 mg，每日一次，連續(xù)服用，期間出現(xiàn)輕度腹瀉，可耐受，無皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)。后上腹部CT 提示右側(cè)第一肋骨后肋處轉(zhuǎn)移，為控制腫瘤進展，聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療，于2019 年7 月8 日、2019 年7 月30 日先后行卡瑞利珠單抗200 mg 靜脈滴注，期間無皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)，于2020 年8 月7 日出院。出院后患者足背及手背出現(xiàn)大片丘疹、丘皰疹，伴有輕度瘙癢、疼痛，后皮疹迅速累及胸腹，全身占比面積約40%，出現(xiàn)皸裂、破潰、滲液、出血，上覆鱗屑（圖2A），疼痛難忍，發(fā)熱，體溫最高38.2 ℃，納少，眠差，小便黃，大便正常。舌紅苔黃，脈數(shù)。自訴無藥物過敏史，否認肝炎、自身免疫性疾病等病史，于2020 年8 月19日住院治療。

皮膚活檢病理學檢查：（右下肢），皮膚組織，鱗狀上皮輕度增生，表面輕度角化過度，局灶表面可見痂皮，皮下纖維組織增生伴玻璃樣變性，其間較多炎細胞浸潤，未見腫瘤（圖1）。

實驗室檢查：血常規(guī)：白細胞中6.8 × 109/L，中性粒細胞百分比75.8% 淋巴細胞百分比5.9%C反應(yīng)蛋白112.85 mg/L；肝功：堿性磷酸酶：228.9 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶169.6 U/L 乳酸脫氫酶398.8 U/L；T 細胞亞群：CD3（+）：315/uL，CD3（+）CD4（+）200/uL，CD3（+）CD8（+）：155/uL

阿帕替尼引起的手足綜合征發(fā)生在手掌及足底，表現(xiàn)為紅斑、感覺障礙、疼痛、龜裂和脫皮，較少發(fā)生在胸腹，手足背部[4]。而本患者在前期使用阿帕替尼耐受，未出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，且皮膚破損集中在手背、足背，連及胸腹部，結(jié)合病理學結(jié)果，考慮免疫檢查點抑制劑引起的苔蘚樣皮疹。

圖1 皮膚活檢病理學檢查（A：HE，×100；B：HE，×40）

2 治療過程

入院后暫?？ㄈ瘥愔閱慰姑庖咧委?，2020 年8 月20日予左氧氟沙星（0.3 g/日，靜脈點滴，持續(xù)8天）、甲潑尼龍（40 mg/日，靜脈點滴，持續(xù)3天）抗炎治療，未使用激素類外用藥物。中醫(yī)結(jié)合舌脈，辨證為濕熱毒蘊兼血瘀，當以清熱解毒、祛濕活血。予五味消毒飲加味湯劑口服，一天一劑，水煎服300 ml至400 ml，早晚溫服。方藥組成為：金銀花20 g、野菊花15 g、蒲公英15 g、紫花地丁15 g、紫背天葵子15 g、炒白術(shù)10 g、茯苓10 g、炒雞內(nèi)金8 g、炒麥芽8 g、甘草6 g。并加用予五味消毒飲加味湯局部溻漬，每天一次，方藥組成為：金銀花20 g、野菊花15 g、蒲公英15 g、紫花地丁15 g、紫背天葵子15 g、乳香8 g、沒藥8 g、丹參8 g、延胡索8 g。3 天后患者有明顯好轉(zhuǎn)，部分潰爛處結(jié)痂，疼痛減輕（圖B），停用甲潑尼龍，繼續(xù)中藥湯劑口服加溻漬。8天后四肢及胸腹部潰爛處全部結(jié)痂，無新發(fā)皮疹，無疼痛（圖C）。血常規(guī)：白細胞6.7×109/L，中性粒細胞百分比84.1%，C 反應(yīng)蛋白29.34 mg/L；停用左氧氟沙星，繼續(xù)予以五味消毒飲加味湯劑口服加溻漬。17 天后患者皮膚不良反應(yīng)痊愈（圖D），停止中藥口服及溻漬。后隨訪兩周，無皮膚不良反應(yīng)出現(xiàn)。

圖2 治療前、后患者上下肢皮損情況（A為治療前，B、C、D為治療后）

3 討論

在卡瑞利珠單抗的各項臨床研究中，皮膚相關(guān)不良反應(yīng)多表現(xiàn)為反應(yīng)性皮膚毛細血管內(nèi)皮細胞增生，其次為輕度斑疹，瘙癢[5-8]。均未曾出現(xiàn)重度的苔蘚樣皮疹。毛細血管內(nèi)皮細胞增生因較高的發(fā)生率較能受到臨床醫(yī)生的關(guān)注，斑疹、瘙癢為輕度不良反應(yīng)，不需停止免疫治療，而重度的苔蘚樣皮疹因罕見并未受到大家的重視，在防范和治療上缺少系統(tǒng)性規(guī)范，在一般苔蘚樣皮疹的西醫(yī)治療中，潑尼松龍是的全身治療的首選，并且在大多數(shù)情況下有效[9]。雖一定劑量糖皮質(zhì)激素總體上是安全的，但糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用存在著降低免疫活性的可能[10-12]，提示醫(yī)生在臨床上避免長期大劑量的使用，時刻關(guān)注是否有糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。而中醫(yī)藥在治療皮膚不良反應(yīng)上有減少糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、改善生活質(zhì)量的優(yōu)勢[13]。在本病案中，短時間小劑量的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，長時間中藥湯劑口服加局部溻漬取得了良好療效。

中醫(yī)界普遍認同癌毒導致癌病發(fā)生，本患者癌毒在胃，阻滯中焦運化，導致濕濁內(nèi)生，濕為陰邪，阻遏陽氣，郁而化熱。周仲瑛教授認為“毒必附邪，邪盛生毒，毒因邪而異性，邪因毒而鴟張”[14]。癌毒可因濕熱之邪增長、轉(zhuǎn)移，濕熱之邪可因癌毒更盛，患者復(fù)又感受藥物特殊之毒，使體內(nèi)濕熱之毒達于肌表。表現(xiàn)為皮膚紅熱、皰疹破潰，創(chuàng)面色澤鮮潤，疼痛劇烈。重在清熱解毒，斂瘡止痛。

五味消毒飲出自《醫(yī)宗金鑒》，為清熱解毒、消散疔瘡之方，由金銀花、野菊花、蒲公英、紫花地丁、紫背天葵子組成。金銀花性甘寒，歸心、肺、胃經(jīng)，能清解熱毒、疏散風熱，是熱毒瘡癰之要藥，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)金銀花有抗炎抗菌作用，所含酚酸類成分對脂多糖（LPS）誘導巨噬細胞RAW264.7 細胞釋放的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及白細胞介素-6（IL-6）均具有不同程度的抑制作用[15]。野菊花具苦寒清熱之性，歸肝、心經(jīng)，善解毒消瘡。蒲公英苦甘寒，歸肝、胃經(jīng)，可治內(nèi)外熱毒瘡癰諸證。現(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)蒲公英有抗炎抗菌、調(diào)節(jié)免疫的作用，體外實驗發(fā)現(xiàn)從蒲公英根中提取的植物多糖可以使IL-1β、IL-6、TNF-α 的表達量下調(diào)，顯著抑制細胞炎癥分子NO 的產(chǎn)生[16]。紫花地丁、紫背天葵子能“散諸瘡腫”?？诜捷o以炒白術(shù)、茯苓健脾祛濕，七藥同用，可解體內(nèi)濕熱之毒，加入炒麥芽改善納差，加入甘草調(diào)和諸藥。而溻漬方中，為緩解患者疼痛，在五味消毒飲基礎(chǔ)上輔以乳香、沒藥、丹參、延胡索，可消散肌膚火毒，活血通絡(luò)止痛，促進創(chuàng)面愈合。

綜上，五味消毒飲加味湯劑在治療免疫相關(guān)性苔蘚樣皮疹上有較大優(yōu)勢，可避免大劑量長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，縮短病程。提示中醫(yī)藥在治療免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)上值得探索和研究。