韓秀秀，錢(qián)海華，曾莉

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029)

肛周Paget′s病(PPD)是一種罕見(jiàn)的惡性疾病，發(fā)病率低，但它伴發(fā)結(jié)直腸癌等消化道腫瘤的比例不低。其臨床表現(xiàn)不典型，臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不夠，易誤診、漏診。本文從臨床典型案例、臨床診斷、治療進(jìn)展、預(yù)后方面做一報(bào)告分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男，49 歲，于2020年4月30日腸鏡體檢發(fā)現(xiàn)直腸腫物，腫塊疼痛不明顯，無(wú)便血。伴有肛周皮膚瘙癢，局部外用藥物癥狀不能緩解(見(jiàn)圖1)。專(zhuān)科檢查(截石位)：肛周皮膚見(jiàn)濕疹樣改變，色素減退，皮紋增粗，距肛緣4 cm直腸左后壁觸及隆起，約2.0 cm×1.5 cm，蒂部較寬，蒂旁腸壁觸及潰口樣改變，5-6點(diǎn)直腸黏膜下觸及質(zhì)硬包塊，范圍約2.0 cm×1.8 cm，指套退出見(jiàn)淡紅色血染。電子腸鏡報(bào)告：肛緣息肉樣隆起；慢性結(jié)直腸炎。病理結(jié)果：(肝曲)管狀腺瘤伴有低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變；(肛緣)淺表黏膜組織絨毛狀管狀腺瘤樣增生，局部高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(見(jiàn)圖2)。經(jīng)直腸三維超聲檢查(膀胱截石位)：肛管內(nèi)自頭側(cè)6點(diǎn)方向起源于外括約肌層內(nèi)，向肛管尾側(cè)5-6點(diǎn)方向走行，逐漸走行至黏膜層，最大橫截面范圍約8.72 mm×18.90 mm，矢狀面上范圍約34.4 mm×8.6 mm，境界欠清。肛管內(nèi)腫塊見(jiàn)圖3。1.5 T直腸磁共振平掃：肛管壁結(jié)節(jié)，考慮良性或低度惡性病變(見(jiàn)圖4)。腫瘤指標(biāo)：癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、糖類(lèi)抗原242(CA242)、癌抗原50(CA50)均正常，糖類(lèi)抗原119(CA119)為60.62 U/mL。

圖1 外用藥物后肛周皮膚

圖2 電子腸鏡

圖3 經(jīng)直腸三維超聲

圖4 1.5T直腸磁共振平掃

1.2 臨床癥狀

該患者肛周皮膚濕疹樣改變，患者前期多次予中藥制劑外洗、加味黃芩油膏局部外用、激素類(lèi)藥物等治療。加味黃芩油膏由冰清散、黃芩組成，為江蘇省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，有清熱解毒、殺蟲(chóng)止癢的功效。中藥煎劑具體用藥：蛇床子15 g，熟大黃10 g，苦參20 g，虎杖30 g，白鮮皮15 g，地膚子15 g，黃柏10 g，土荊皮20 g。蛇床子、苦參、虎杖、白鮮皮、土荊皮燥濕祛風(fēng)，殺蟲(chóng)止癢。地膚子、黃柏清熱利濕止癢，且地膚子有抗皮膚真菌的作用。此為治療濕疹之良藥，而該患者多次使用卻毫無(wú)療效，應(yīng)引起重視，考慮濕疹外可能。

1.3 輔助檢查

腸鏡：更加準(zhǔn)確地定位腫瘤并排除其他病變，同時(shí)可夾取活檢以明確腫瘤是否浸潤(rùn)黏膜基層。B超、MRI：主要用于浸潤(rùn)深度和區(qū)域淋巴結(jié)的評(píng)估。二維圖像無(wú)法直觀(guān)地得到盆底組織和患處的空間定位，MRI可準(zhǔn)確顯示直腸系膜的軟組織結(jié)構(gòu)，有助于術(shù)前評(píng)估腫瘤環(huán)周切緣(CRM)的情況。

1.4 病理檢查

該患者的最終診斷還是依靠病理。第一，術(shù)后皮膚病理診斷:(肛緣皮膚)結(jié)合臨床病史及免疫組化，支持診斷為肛周Paget′s病。一側(cè)水平切緣見(jiàn)病變殘留，基底切緣未見(jiàn)病變殘留。免疫組化標(biāo)記：異型細(xì)胞表達(dá)CK20(+)，CDX-2(-)，CK7(-)，EMA(+)，Ki67(65%+)，Her2(-)，GCDFP15(-)，S-100(-)，HMB45(-)，p63(鱗狀上皮+)。其中PAS染色能區(qū)分唾液黏蛋白，用以和鮑溫病(Bowen病)相區(qū)分；GCDFP15是一個(gè)頂漿分泌來(lái)源標(biāo)志物，提示Paget′s是否合并潛在的惡性腫瘤；S100和HMB45能區(qū)分Paget′s和原位的類(lèi)Paget樣惡性黑素瘤，黑素細(xì)胞在此類(lèi)染色中為陽(yáng)性(見(jiàn)圖5)。第二，(直腸腫物)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(原位癌及黏膜內(nèi)癌)，小灶浸潤(rùn)至黏膜下層(管狀腺癌，中分化)，癌組織浸潤(rùn)前鋒距離黏膜肌下緣約0.9 mm，病變總大小2.0 cm×2.0 cm×1.5 cm，未見(jiàn)明確脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯，周?chē)緷冃纬?，水平及基底切緣未?jiàn)腫瘤組織殘留(見(jiàn)圖6)。

圖5 皮膚病理

圖6 手術(shù)切除直腸腫物標(biāo)本

1.5 診斷

中醫(yī)診斷：懸珠痔病(濕熱下注證)。西醫(yī)診斷：肛周Paget′s??；直腸惡性腫瘤。

2 方法

2.1 手術(shù)治療

患者在腰麻下行“肛門(mén)成形術(shù)+帶蒂皮瓣修整術(shù)+經(jīng)肛門(mén)直腸病損切除術(shù)”(見(jiàn)圖7)。直腸腫塊局部擴(kuò)大切除的依據(jù)如下：2018美國(guó)國(guó)立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCNN)的直腸癌指南指出，直腸癌經(jīng)肛切除的適用范圍為：第一，挑選合適的T1N0早期癌腫、距肛緣<8 cm、腫瘤直徑<3 cm、侵犯腸腔周徑<30%的中高分化病灶、無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)。第二，拒絕或不適合經(jīng)腹手術(shù)的任何T或N分期的直腸癌患者，可考慮新輔助治療后行局部切除的治療模式[1]。根據(jù)術(shù)前檢查評(píng)估，以及術(shù)中快速病理[(直腸腫物)高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變，基底切緣(扎線(xiàn)處)未見(jiàn)病變殘留]，對(duì)患者行直腸腫物局部擴(kuò)大切除術(shù)。

圖7 術(shù)后狀態(tài)

2.2 肛周皮膚病理活檢

患者肛周皮膚濕疹樣改變，前期治療后癥狀不能緩解，長(zhǎng)時(shí)間未愈，應(yīng)引起重視，考慮肛周Paget′s病的可能；且腸鏡等檢查提示直腸腫物，應(yīng)考慮是否存在肛周Paget′s病并發(fā)肛管直腸腺癌的可能。因此取活檢病理以明確診斷，并擬定下一步治療方案。

2.3 后續(xù)治療

2.3.1 肛周Paget′s的外科治療方案主要決定于是否合并有侵襲性腫瘤

第一，對(duì)于病變局限的肛周Paget′s病，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)可見(jiàn)病灶進(jìn)行廣泛的局部切除(毛邊為2 cm)是一種合適的治療方法[2]。有文獻(xiàn)表明[3]，低復(fù)發(fā)率和局部擴(kuò)大切除并沒(méi)有顯著的相關(guān)性，因此被推薦的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)切除范圍可能并不完全正確。有文獻(xiàn)表明[4]術(shù)中行冰凍切片可確切判定切除的范圍，從而有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率。然而，由于肛周Paget′s的多中心性質(zhì)和術(shù)中分析的時(shí)間限制，術(shù)中冰凍切片顯示40%的患者有假陰性邊緣。M LLER等[5]于2014年提出分期邊緣輪廓和中心切除技術(shù)確定邊緣。第二，Mohs顯微外科手術(shù)(MMS)是一種保留組織的外科手術(shù)，用于治療復(fù)發(fā)性、浸潤(rùn)性和風(fēng)險(xiǎn)性高的皮膚癌。由于MMS過(guò)程中操作者可以通過(guò)顯微鏡直接觀(guān)察病灶邊緣，盡可能保留患者的正常組織，降低了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。第三，根據(jù)肛周Paget′s的程度，在廣泛的局部切除前可能需要行結(jié)腸造口術(shù)。當(dāng)需要切除超過(guò)一半的肛周區(qū)域，或者切除半徑>3 cm時(shí)，進(jìn)行糞便轉(zhuǎn)移[6]。

2.3.2 肛周Paget′s病合并腺癌

對(duì)于伴有肛門(mén)直腸癌者等消化道腫瘤的肛周Paget′s病，根治性的手術(shù)是必要的，必要時(shí)行“腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)(APR)”。如果會(huì)陰部創(chuàng)面在廣泛切除術(shù)后無(wú)法修復(fù)，則需要通過(guò)植皮、皮瓣轉(zhuǎn)移等技術(shù)來(lái)進(jìn)行缺損組織的重建。據(jù)報(bào)道[7]，目前有許多皮瓣轉(zhuǎn)位覆蓋組織缺損區(qū)域的技術(shù)，如臀肌或大腿肌的雙側(cè)肌皮瓣和V-Y島狀皮瓣等，取得了滿(mǎn)意的效果。

2.3.3 術(shù)后輔助放化療

在廣泛局部切除和腹會(huì)陰切除術(shù)后接受奧沙利鉑輔助化學(xué)藥物治療療程的PPD患者可完全緩解[6]。術(shù)后應(yīng)密切隨訪(fǎng)，定期復(fù)查腸鏡等，及早發(fā)現(xiàn)并積極處理復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的病灶。

3 討 論

皮膚Paget′s病少見(jiàn)，主要累及乳腺，乳腺外Paget′s病通常累及頂漿分泌腺豐富的部位，如外陰、腋下、肛周或外耳道。肛周Paget′s病由Darier和Coullilland于1893年首先報(bào)道。肛周Paget′s病又稱(chēng)肛周濕疹樣癌，多發(fā)于中老年人。臨床主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期瘙癢，局部出現(xiàn)紅斑、潰瘍、苔蘚化、結(jié)痂。肛周Paget′s病發(fā)病率很低，在乳腺外Paget′s病中約占20%，在肛門(mén)疾病中少于1%，在所有Paget′s病中少于6.5%[7]。雖然Paget′s比較少見(jiàn)，但它伴發(fā)結(jié)直腸癌等消化道臟器的癌腫比例卻很高，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)據(jù)在33%～86%[5]。Paget′s相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)并不多，預(yù)后很難評(píng)判。Paget′s的預(yù)后取決于病變的侵襲程度，病變侵及內(nèi)臟器官者預(yù)后差，手術(shù)切除不徹底是復(fù)發(fā)的重要因素。目前，最有代表性的Cleveland醫(yī)學(xué)中心、Sloan-Kettering癌癥中心和梅奧診所提出5年總生存率60%[8]。Ito等[9]通過(guò)對(duì)145 例患者進(jìn)行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)薄腫瘤組(<1 mm)5 年生存率為99.1%，中腫瘤組(1～3 mm)為90.4%，厚腫瘤組(≥3 mm)為57.0%。對(duì)于Paget′s這種平時(shí)少見(jiàn)的疾病，臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)往往不夠，易導(dǎo)致誤診、漏診，尤其對(duì)于有肛周皮損伴有頑固性瘙癢，局部外用皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物不能緩解，6～8周治療不愈的肛周濕疹樣改變的患者，應(yīng)該引起重視，應(yīng)高度懷疑肛周Paget′s病的可能，常規(guī)行活檢病理檢查以助明確診斷。一旦確診為肛周Paget′s病，應(yīng)盡早行全面檢查，如胃腸鏡、CT和MRI及周?chē)つw活檢，以判斷皮損附近或內(nèi)臟是否合并腫瘤。目前，手術(shù)切除是治療Paget′s最有效的手段；對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者可輔以放化療等手段。