喬弟 王強(qiáng) 張永明 曾穎鷗 戴斌 萬全超

肺挫傷是常見的胸部挫傷，一般輕微的肺挫傷只需要一般的處理即可愈合。但嚴(yán)重的肺挫傷病情復(fù)雜，若不能及時(shí)得到治療會(huì)發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，如呼吸窘迫綜合征(ARDS)是常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，往往導(dǎo)致肺出血，水腫導(dǎo)致肺順應(yīng)性下降，影響肺通氣和肺換氣，臨床表現(xiàn)為低氧血癥等表現(xiàn)，其病死率高達(dá)50%～70%[1,2]。炎性反應(yīng)是嚴(yán)重肺挫傷的病理生理反應(yīng)過程，在病情發(fā)展和轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床意義，高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種遲發(fā)性炎性因子，在ARDS發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用[3,4]；可溶性 E-選擇素(sE-選擇素)和可溶性白細(xì)胞分化抗原14(sCD14)是反映機(jī)體炎癥程度的指標(biāo)[5]，在肺挫傷的研究報(bào)道較少。嚴(yán)重肺挫傷及時(shí)得到有效治療是降低并發(fā)癥的關(guān)鍵，烏司他丁是一種高效光譜蛋白酶抑制劑，已經(jīng)在臨床證實(shí)對(duì)肺挫傷具有明顯的保護(hù)作用，可以有效治療肺挫傷[6]。依達(dá)拉奉是一種自由基的清除劑，具有強(qiáng)大的抗氧化能力，對(duì)肺挫傷的具有一定的保護(hù)作用[7]，已經(jīng)有零星報(bào)道，但系統(tǒng)的研究仍較少。本組研究通過依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁治療嚴(yán)重肺挫傷取得較好的療效，并觀察對(duì)機(jī)體HMGB1，sE-選擇素和sCD14水平的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2018年12月在我院就診的嚴(yán)重肺挫傷患者96例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組48例。其中觀察組男29例，女19例；年齡18～60歲，平均年齡(46.85±5.16)歲；至傷原因：車禍23例，墜落傷19例和擠壓傷6例；對(duì)照組男27例，女21例；年齡18～60歲，平均年齡(46.18±6.37)歲；至傷原因：車禍22例，墜落傷21例和擠壓傷5例。2組年齡、性別比和受傷原因等基線資料具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者均簽署知情同意書；經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過；均符合嚴(yán)重肺挫傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重顱腦損傷；嚴(yán)重的心血管疾病和肝腎功能障礙者；對(duì)藥物過敏；孕婦和哺乳期女性；代謝性疾病，內(nèi)分泌疾病和智力、精神障礙者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法:患者入院后均行CT等檢查，并接受包括抗感染、肋骨骨折進(jìn)行固定，止咳化痰、液體復(fù)蘇、止痛和營養(yǎng)支持對(duì)癥治療?；颊哂忻黠@呼吸困難，紫紺等低氧血癥的患者進(jìn)行呼吸機(jī)進(jìn)行輔助呼吸。必要時(shí)可以性胸腔閉式引流胸腔積液。對(duì)照組予以烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)10萬U加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注，每8小時(shí)重復(fù)1次，連續(xù)使用3 d。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以依達(dá)拉奉(國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)有限公司)30 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 ml中靜脈滴注30 min，2次/d，連續(xù)使用14 d。

1.3.2 Murray評(píng)分，SOFA評(píng)分和APACHEII評(píng)分:急性肺損傷(Murray)評(píng)分：根據(jù)X線胸片，低氧血癥評(píng)分，呼氣末正壓和順應(yīng)性4個(gè)項(xiàng)目，總分=各參數(shù)之和/參考項(xiàng)目數(shù)，總分0～4分，分?jǐn)?shù)越高越嚴(yán)重，>2.5分為嚴(yán)重肺損傷。序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)：根據(jù)呼吸、血液、肝臟、循環(huán)、神經(jīng)和腎臟6個(gè)方面，每個(gè)項(xiàng)目按照0～4分進(jìn)行評(píng)價(jià)，分?jǐn)?shù)越高，功能越差?？偡?～24分。急性生理及慢性健康評(píng)分Ⅱ(APACHE Ⅱ評(píng)分)：根據(jù)急性生理評(píng)分、年齡評(píng)分和慢性健康狀態(tài)3個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重。

1.3.3 血液標(biāo)本留取與指標(biāo)測(cè)定:治療前和治療后14 d，清晨抽取靜脈血約3 ml，在常溫下靜置1 h后，放在離心機(jī)中予以離心，離心速度4 000 r/min，半徑為13.5 cm，離心時(shí)間為15 min，將上清液保存在-80℃的冰箱中，待各種指標(biāo)的檢測(cè)。采用血?dú)夥治鰞x檢測(cè)患者氧飽和度(PaO2)、二氧化碳分壓(PCO2)和氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。HMGB1、sE-選擇素和sCD14的檢測(cè)采用酶聯(lián)免疫吸附法進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組治療后療效及2組治療前后Murray評(píng)分，SOFA評(píng)分，APACHE Ⅱ評(píng)分，PaO2，PCO2，PaO2/FiO2，氣道峰壓(PIP)，氣道阻力(Raw)和肺順應(yīng)性(CL)的比較。

2 結(jié)果

2.1 2組療效比較 觀察組氣促消失時(shí)間、胸痛消失時(shí)間、肺間質(zhì)水腫消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、抗生素使用時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組療效比較

2.2 2組治療前后Murray評(píng)分、SOFA評(píng)分和APACHE Ⅱ評(píng)分比較 2組治療前Murray評(píng)分，SOFA和APACHE Ⅱ比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而觀察組降低幅度較對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 2組治療前后Murray評(píng)分、SOFA和APACHEⅡ比較

2.3 2組治療前后PaO2、PCO2和PaO2/FiO2水平的變化 2組治療前PaO2，PCO2和PaO2/FiO2水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組PaO2和PaO2/FiO2水平較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，PCO2較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而觀察組升高或者降低幅度較對(duì)照組更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后PaO2、PCO2和PaO2/FiO2水平變化

2.4 2組治療前后PIP、Raw和CL水平比較 2組治療前PIP、Raw和CL水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組PIP和Raw水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而CL水平較治療前明顯升高(P<0.01)，而觀察組降低或者升高幅度較對(duì)照組更為明顯(P<0.01)。見表4。

表4 2組治療前后PIP，Raw和CL水平比較

2.5 2組治療前后血清HMGB1，sE-選擇素和sCD14水平變化 2組治療前血清HMGB1，sE-選擇素和sCD14水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后2組均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，而觀察組的降低幅度較對(duì)照組降低更為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 2組治療前后血清HMGB1，sE-選擇素和sCD14水平變化

3 討論

肺挫傷是一種實(shí)質(zhì)性臟器的損傷，常常導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管膜的通透性增加，引起非心源性肺水腫，主要表現(xiàn)為漏出性通透性增加，體液和血漿蛋白滲出到肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)出現(xiàn)肺水腫，導(dǎo)致肺的順應(yīng)性下降，形成呼吸困難和頑固性低氧血癥。肺血管內(nèi)皮細(xì)胞是體循環(huán)和肺部微循環(huán)的重要細(xì)胞屏障，維持著肺的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，當(dāng)肺挫傷時(shí)，導(dǎo)致肺血管收縮。在其肺損傷是一種可逆性的病理生理改變，主要包括肺水腫，肺不張和肺泡內(nèi)出血，如果并且未得到控制，會(huì)發(fā)展為急性肺損傷，呼吸窘迫綜合征(ARDS)等，尤其對(duì)于嚴(yán)重肺挫傷的患者，如何控制肺挫傷病情，已經(jīng)成為學(xué)者們十分關(guān)注的問題之一。嚴(yán)重肺挫傷引起機(jī)體的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致患者炎性細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子進(jìn)一步發(fā)展為全身炎性反應(yīng)，促進(jìn)并且進(jìn)一步發(fā)展，而對(duì)炎性反應(yīng)如何進(jìn)行合理干預(yù)，是阻止病情進(jìn)一步發(fā)展的重要方法。烏司他丁是一種細(xì)胞膜穩(wěn)定劑具有改善機(jī)體微循環(huán)，保護(hù)心肺等重要臟器的作用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于急性胰腺炎，休克和肺部疾病的治療，并且取得了較好的療效[8]。有研究顯示烏司他丁不但能夠明顯改善患者肺挫傷的病情，抑制患者的炎性反應(yīng)，改善患者的肺功能，在肺挫傷的療效肯定，已經(jīng)在臨床上推廣應(yīng)用。依達(dá)拉奉是一種自由基的清除劑，通常作為神經(jīng)保護(hù)藥，對(duì)細(xì)胞因子的釋放，抗凋亡和抗壞死具有重要作用[9]。以往研究主要集中在對(duì)中樞系統(tǒng)的研究，如腦外傷和腦卒中等，對(duì)腦組織水平具有明顯的抑制作用[10]。一些研究中證實(shí)依達(dá)拉奉能夠明顯抑制炎性因子的釋放，通過提高機(jī)體酶活性，減輕缺血再灌注損傷，減少炎性細(xì)胞的浸潤，對(duì)肺損傷具有明顯的保護(hù)作用[11]。本組研究顯示烏司他丁聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性肺挫傷在氣促消失時(shí)間，胸痛消失時(shí)間，肺間質(zhì)水腫消失時(shí)間，肺部啰音消失時(shí)間，抗生素使用時(shí)間，機(jī)械通氣時(shí)間和ICU住院時(shí)間明顯短于單純?yōu)跛舅≈委?，說明依達(dá)拉奉能夠明顯促進(jìn)嚴(yán)重肺挫傷的愈合，促進(jìn)肺水腫吸收，在氣促和胸痛等癥狀好轉(zhuǎn)方面較單純?yōu)跛舅≈委熋黠@縮短，并且使用抗生素時(shí)間明顯縮短，故機(jī)械通氣時(shí)間明顯縮短，住ICU時(shí)間明顯縮短，說明依達(dá)拉奉具有明顯縮短嚴(yán)重肺挫傷的病程，促進(jìn)患者康復(fù)的作用。本組研究還發(fā)現(xiàn)烏司他丁聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性肺挫傷在Murray評(píng)分、SOFA和APACHE Ⅱ方面明顯低于單純?yōu)跛舅≈委?，Murray評(píng)分是評(píng)價(jià)肺部損傷重要指標(biāo)，SOFA是評(píng)價(jià)障礙功能損傷的重要指標(biāo)，APACHE Ⅱ主要反映機(jī)體急性生理和慢性健康的評(píng)分，說明依達(dá)拉奉能夠明顯改善肺部損傷，臟器功能損傷，改善患者機(jī)體的健康狀態(tài)。本組研究烏司他丁聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性肺挫傷能夠明顯提高機(jī)體PaO2和PaO2/FiO2水平，降低PCO2水平，說明依達(dá)拉奉能夠明顯改善機(jī)體的通氣功能，促進(jìn)機(jī)體氧氣的氧化和二氧化碳的排出。同時(shí)本組研究顯示觀察組與對(duì)照組比較能夠明顯降低PIP和Raw水平較提高CL水平，說明在依達(dá)拉奉能夠明顯改善機(jī)體的順應(yīng)性，從而達(dá)到促進(jìn)嚴(yán)重肺挫傷的愈合。與文獻(xiàn)[12]報(bào)道依達(dá)拉奉能夠促進(jìn)肺損傷肺部氧氣的氧合和提高患者肺部的順應(yīng)性一致。

嚴(yán)重肺損傷引起機(jī)體炎性反應(yīng)，在病理生理過程中具有重要作用，引起學(xué)者們的廣泛關(guān)注。本組研究顯示觀察組血清HMGB1，sE-選擇素和sCD14水平降低較對(duì)照組更為明顯，說明依達(dá)拉奉能夠明顯改善機(jī)體的炎性水平，從而達(dá)到降低HMGB1、sE-選擇素和sCD14水平的目的。HMGB1是一種廣泛存在真核細(xì)胞內(nèi)，其分子量為30 kD，由215個(gè)氨基酸組成，具有高度的保守性，具有穩(wěn)定核仁結(jié)構(gòu)和對(duì)基因的表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用。HMGB1具有2個(gè)功能區(qū)A區(qū)和B區(qū)，其中B區(qū)是功能區(qū)[13]。在生理狀態(tài)下，HMGB1表達(dá)在有核細(xì)胞內(nèi)，但細(xì)胞損害后，HMGB1釋放到細(xì)胞外，受到炎性刺激的巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞等炎性細(xì)胞，使細(xì)胞內(nèi)的HMGB1轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)中，通過磷酸化，甲基化和乙?；揎椇?，主動(dòng)分泌到細(xì)胞外，并且與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，通過激活下游蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子，引起更多的氧自由基和炎性因子的大量釋放，從而對(duì)多種疾病發(fā)生和發(fā)展過程中起到負(fù)面調(diào)節(jié)作用[14,15]。在肺部損傷的研究中發(fā)現(xiàn)由于肺創(chuàng)傷導(dǎo)致肺泡和血液中的HMGB1水平表達(dá)明顯升高，并發(fā)現(xiàn)與肺挫傷的嚴(yán)重程度和轉(zhuǎn)歸具有明顯相關(guān)性[16]，同樣一項(xiàng)嚴(yán)重肺挫傷患者的研究中發(fā)現(xiàn)肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞表達(dá)HMGB1明顯升高，并且與肺挫傷的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。sE-選擇素是急性肺損傷和ARDS肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的特異性標(biāo)記物，其水平越高說明血管內(nèi)皮損傷程度越高[18]。在一項(xiàng)急性肺損傷的研究中發(fā)現(xiàn)sE-選擇素水平明顯高于健康對(duì)照組，并認(rèn)為sE-選擇素是監(jiān)測(cè)急性肺損傷嚴(yán)重程度的重要標(biāo)記物[19]；在一些全身炎性反應(yīng)綜合征的研究中發(fā)現(xiàn)sE-選擇素水平表達(dá)高的患者出現(xiàn)ARDS發(fā)生率明顯高于正常表達(dá)sE-選擇素患者，并且發(fā)現(xiàn)高表達(dá)sE-選擇素患者發(fā)生心功能、腎功能和凝血功能障礙均高于正常sE-選擇素表達(dá)者，并認(rèn)為sE-選擇素是急性肺挫傷預(yù)后的有效指標(biāo)[20]。sCD14是細(xì)胞感染，創(chuàng)傷和自身免疫性疾病中具有重要作用，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜功能具有重要調(diào)節(jié)作用的遞質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)sCD14時(shí)急性反應(yīng)期蛋白，在炎癥的早期階段會(huì)出現(xiàn)明顯升高，并與細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合后，產(chǎn)生如選擇素，細(xì)胞黏附分子和腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)細(xì)胞炎性細(xì)胞浸潤，對(duì)組織水腫和破壞具有促進(jìn)作用[21]。有研究顯示急性肺損傷患者傷后出現(xiàn)明顯上升，5 d后達(dá)到峰值，表明sCD14參與了急性肺損傷的病理生理過程[22]。結(jié)合本組研究說明烏司他丁聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性肺挫傷對(duì)機(jī)體血清HMGB1、sE-選擇素和sCD14降低水平較單純?yōu)跛舅〗档透鼮槊黠@，說明依達(dá)拉奉具有對(duì)嚴(yán)重肺損傷細(xì)胞炎性介質(zhì)的釋放具有明顯抑制作用，說明依達(dá)拉奉具有明顯抗炎作用。

總之，依達(dá)拉奉聯(lián)合烏司他丁治療嚴(yán)重肺挫傷療效顯著，能明顯改善肺通氣功能和順應(yīng)性，機(jī)制可能與其降低機(jī)體HMGB1、sE-選擇素和sCD14水平有關(guān)。