羅智強，韓春錫，廖建湘

深圳市兒童醫(yī)院神經內科，廣東 深圳 518038

Duchenne 肌營養(yǎng)不良(duchenne muscular dystrophy，DMD)是一種罕見的伴X連鎖隱性遺傳性神經肌肉病，突出特點是進展性的肌無力和肌萎縮、最后完全喪失自主運動功能。DMD 是一種預后嚴重不良、高度致死性肌肉病，自然病程下10 歲前后喪失行走功能，多于20 歲左右死于嚴重的心肺功能不全。雖然目前尚缺乏完全根治DMD 的治療手段，但早期聯(lián)合治療可以延緩病程進展，顯著改善預后提高生活質量，延長壽命。然而，DMD 早期起病隱匿，嬰幼兒期多沒有肌無力癥狀，通常不易被發(fā)現(xiàn)或被誤診為心肌炎等常見病，延誤治療。本研究收集39 例3 歲前確診的嬰幼兒期DMD 患兒，分析總結其首次至神經?？凭驮\原因以及首次就診時外周血肌酸激酶(CK)、肌肉型肌酸激酶同工酶(CKMM)、乳酸脫氫酶(LDH)、谷草轉氨酶(AST)的異常特征。上述這些肌酶譜指標幾乎是各級醫(yī)院、包括基層醫(yī)院住院或體檢項目常查的。因此，分析3 歲前DMD 患兒首次至神經?？凭驮\原因及肌酶譜特點，旨在幫助臨床醫(yī)生，尤其是非神經專科醫(yī)生早期識別該病，避免漏診或誤診，盡早確診，盡早聯(lián)合干預治療，提高DMD 患兒生活質量和遠期壽命。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年6 月至2019年6 月在深圳市兒童醫(yī)院神經內科住院治療的39 例嬰幼兒DMD患兒的臨床資料，所有患兒均通過DMD基因檢測等輔助檢查確診。39 例患兒中男性38 例，女性1 例；嬰兒(年齡≤1 歲) 15 例、幼兒(1 歲＜年齡≤3歲)24例；首次至神經?？凭驮\年齡為0.5～3.0歲，平均(1.80±0.95)歲。

1.2 方法 (1)歸納總結39 例DMD 患兒首次至神經?？凭驮\的原因；(2)收集整理39例DMD患兒首次就診時的血清肌酶譜：CK、CKMM、LDH、AST的檢測值。(3)收集整理15例嬰兒DMD患兒和24例幼兒DMD患兒的外周血CK、CKMM、LDH、AST的檢測值，并比較嬰兒及幼兒DMD患兒血清肌酶譜有無變化。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示、組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 首次至神經專科就診原因 39例DMD患兒中，除3例是因出現(xiàn)鴨步、蹲下站立困難等肌無力表現(xiàn)至神經?？凭驮\外，其余36 例均是兒?？企w檢、入托兒所和幼稚園體檢或呼吸道感染、兒童腹瀉等常見疾病就診時查血生化偶然發(fā)現(xiàn)肌酶、肝酶顯著異常而至神經?？凭驮\的。其中常規(guī)體檢及入園體檢發(fā)現(xiàn)肌酶升高4例、發(fā)現(xiàn)肌酶和肝酶均升高4例、發(fā)現(xiàn)肝酶升高的9 例，因呼吸道感染住院治療而發(fā)現(xiàn)肌酶升高的有8 例、發(fā)現(xiàn)肌酶和肝酶均升高3 例、發(fā)現(xiàn)肝酶升高2例，因兒童腹瀉病住院治療而發(fā)現(xiàn)肌酶升高的有3例、發(fā)現(xiàn)肌酶和肝酶均升高2 例，因外科手術住院而發(fā)現(xiàn)肌酶升高1例、肝酶升高1例。因此，首次至神經專科就診因“發(fā)現(xiàn)肌酶升高”有15例，因“發(fā)現(xiàn)肌酶、肝酶均升高”有9 例，因“發(fā)現(xiàn)肝酶升高”有12 例。因肌酶升高至神經專科首次就診的占比61.5%。

2.2 首次就診時血清肌酶譜的檢測值 39 例DMD 患兒的外周血CK、CKMM、LDH、AST 的檢測值均同步顯著升高，尤以CK 和CKMM 升高最為顯著。CK 為正常上限值的53.8～203.1 倍，平均(24 600.0±9 376.2) IU/L；CKMM 為正常上限值的22.6～205.0 倍，平均(510.1±327.3)ng/mL；LDH 為正常上限值的3.2～31.3倍，平均(1 686.4±1 026.2)IU/L；AST為正常上限值的3.9～27.2倍，平均(386.1±198.6)IU/L。

2.3 嬰兒期和幼兒期DMD患兒外周血肌酶譜比較 嬰兒期和幼兒期DMD 患兒首次就診時外周血CK、CKMM、LDH、AST 的檢測值比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表1。

表1 嬰兒期和幼兒期DMD患兒肌酶譜檢測值比較()

表1 嬰兒期和幼兒期DMD患兒肌酶譜檢測值比較()

注：CK正常參考值為24～229 IU/L、CKMM正常參考值為0～6.8 ng/mL、LDH正常參考值為155～229 IU/L、ALT和AST正常參考值均為0～40 IU/L。

組別嬰兒組幼兒組t值P值AST(IU/L)512.3±148.1 767.9±224.7 1.916 0.062例數(shù)15 24 CK(IU/L)25 714.3±7 215.2 23 914.6±6 891.4 0.574 0.565 CKMM(ng/mL)412.5±118.6 579.2±168.5 1.675 0.102 LDH(IU/L)1 886.6±557.8 1 573.2±468.3 0.921 0.363

3 討論

DMD是一種X連鎖隱性遺傳神經肌肉病，屬于罕見病，其發(fā)病率為1/(4 000～5 000)活產男性嬰兒[1]。本組研究中，39例DMD患兒中絕大多數(shù)亦為男性：男性有38例，女性僅1例。DMD是一種進展性、預后嚴重不良的肌肉病。自然病程下多數(shù)患兒10 歲左右失去獨走功能，20 歲左右死于嚴重的心肺功能不全[2]。DMD 早期起病隱匿，嬰幼兒期通常不會出現(xiàn)明顯肌無力癥狀，3～4 歲后才逐漸出現(xiàn)鴨步、爬樓梯受限、蹲下起立障礙等肌無力特征[3]。本組研究中，39 例3 歲前確診DMD 的患兒中僅有3 例是因“肌無力”至神經科就診而被確診。雖然目前臨床上尚無完全根治DMD 的治療方法，但在肌纖維壞死程度較低的嬰幼兒期給予多種方法聯(lián)合治療，如糖皮質激素治療、肌肉保護劑、干細胞移植治療、基因治療等，可以保護尚未病變的肌細胞，顯著延緩病程進展[3]。尤其是早期基因治療更能顯著抑制肌肉病理進展，促進肌細胞再生及減少纖維化[4]。比如目前正處于臨床試驗的基因治療：利用53 號外顯子跳躍技術對53 號外顯子變異的DMD 患兒進行基因治療，可以顯著提高抗肌萎縮蛋白(Dystrophin，Dys)的表達量，從而延緩甚至阻止肌肉變性壞死的病理進展[5-6]。國外一項長達14 年的隨訪研究顯示，在3歲前即使單用糖皮質激素開始治療，都可以將獨立行走時間延長6～8年[7]。因此，在未出現(xiàn)肌無力癥狀前早期識別DMD 患兒非常重要，早期確診并聯(lián)合治療對其預后至關重要。

肌酶譜包括CK、CKMM、LDH、AST等，其主要存在于機體的骨骼肌、心臟以及腦組織細胞內，但外周血CK及其同工酶95%來自于骨骼肌細胞[8]。生理狀態(tài)下，肌細胞膜完整且功能正常時只有極少量的肌酶漏出至外周血。但在病理狀態(tài)下，肌細胞膜破壞后致大量肌酶釋放到外周血。DMD 的分子遺傳學病因是DMD 基因變異導致其所編碼的Dys 缺失或功能異常[2，9]。Dys是肌細胞膜骨架蛋白重要組成部分，其作用是維護肌細胞膜的穩(wěn)定和功能。Dys 減少或功能異常，導致肌細胞膜穩(wěn)定性差，在肌肉收縮時大量肌細胞易壞死、變性，進而再生、萎縮纖維化，并釋放大量的肌酶至外周血中[10]。因此，所有DMD 患兒的外周血均會出現(xiàn)顯著升高的肌酶譜，然而在本研究中因發(fā)現(xiàn)肌酶升高至神經?？凭驮\的僅占61.5%，這可能與體檢或常見病就診時部分患兒并未檢查外周血肌酶譜有關。賀影忠等[11]對97例DMD患者臨床特點分析時亦發(fā)現(xiàn)肌酶譜均顯著同步升高，尤以CK和CKMM最為顯著。本研究中39例DMD患兒肌酶譜也均顯著同步升高，其中CK 和CKMM 亦最為突出，與同行研究一致。有研究發(fā)現(xiàn)在疾病早期或進展期，血清CK 可高達正常上限值的50～100倍以上[8]。本研究中，DMD患兒外周血CK 亦顯著升高達正常上限值的53.8～203.1倍，CKMM 為正常上限值的22.6～205.0 倍，與國內同行研究類似。此外，有研究顯示DMD 患兒外周血LDH、AST 升高幅度亦是多種神經肌肉病中最高的，升高幅度多在數(shù)倍至數(shù)十倍不等[11-12]。本研究中，39例DMD 患兒血清LDH升高為正常上限值的3.2～31.3倍；AST為正常上限值的3.9～27.2倍，與國內研究結果類似。雖然DMD 患兒的肌酶譜異常特點非常突出，常升高達數(shù)十倍甚至上百倍，但仍有不少文獻報道DMD 患兒時常誤診為心肌炎或多發(fā)性肌炎，且隨著疾病的進展，肌肉變性壞死和纖維化已較嚴重，可能錯過早期聯(lián)合治療時機[13]。如果臨床醫(yī)生能在早期快速識別顯著升高數(shù)十倍甚至百倍的肌酶譜是DMD患兒的最為突出的實驗室檢查特點，不僅可以引導患兒快速完善DMD基因等檢查確診，還能減少許多不必要的輔助檢查，減輕家庭和社會經濟負擔。

DMD 的突出病生理改變?yōu)檫M展性的肌細胞壞死和萎縮纖維化，隨著病程的進展，肌細胞逐漸壞死、減少，肌細胞釋放至外周血的肌酶亦隨之減少，因此理論上DMD患者外周血肌酶譜隨年齡增長而有所變化的。但有關DMD 的肌酶譜變化規(guī)律的研究報道較少，國內研究報道亦不多?？赡芤驑颖玖枯^少及納入病例年齡不同而致得出的結論不盡相同，如孫順昌等[14]對40 例3～14 歲DMD 患兒研究得出：血CK 在3～5 歲達到峰值，以后隨年齡下降；再例如王麗波等[15]研究發(fā)現(xiàn)10 歲后肌酶譜才開始逐漸下降。但目前多數(shù)研究顯示疾病早期DMD 患兒血清肌酶譜持續(xù)顯著升高[12，15]，可能與疾病早期肌肉病生理改變持續(xù)處于活躍狀態(tài)有關。本研究對嬰兒期和幼兒期DMD患兒的血清肌酶譜的檢測值比較也發(fā)現(xiàn)，3歲前DMD患兒的血清肌酶譜未出現(xiàn)隨年齡增加而下降，提示3 歲前尚未變性壞死的肌細胞較多。因此，疾病早期是治療效果最佳時期，可以保護更多尚未變性壞死的肌細胞、顯著改善預后[16-17]。

綜上所述，DMD 患兒3 歲前起病隱匿，通常無明顯肌無力癥狀，早期就診神經?？贫鄶?shù)因體檢或兒童常見病就診偶然發(fā)現(xiàn)顯著升高的肌酶譜；而且3 歲前肌酶譜持續(xù)處于顯著高位，并沒有隨年齡增長而明顯下降。因此，臨床上遇到肌酶譜升高，尤其是CK 和CKMM升高達數(shù)十倍甚至兩百余倍的，而常見病因不能解釋的患兒，尤其是男性患兒，應高度懷疑DMD。疾病早期(3歲前)治療對預后至關重要，早期治療可以保護尚未變性壞死的肌纖維，可以顯著改善DMD 患兒的生活質量以及延長其遠期壽命。