趙磊，李衛(wèi)

西電集團(tuán)醫(yī)院急診科，陜西 西安 710077

急性加重期慢性阻塞性肺疾病(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指COPD 短期內(nèi)出現(xiàn)咳痰、咳嗽、喘息、氣短等逐漸加重，痰液增多且成膿性，同時(shí)伴發(fā)熱等癥狀。AECOPD病死率高，且存活患者存在氣流受限不可逆特征，嚴(yán)重影響日常生活[1]。腎上腺皮質(zhì)激素是治療AECOPD 主要方案，但臨床長期實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，即便病程相似患者整體治療效果仍存在差異，目前尚未明確造成這種差異的具體機(jī)制[2]。有研究顯示，血清鎖鏈素(DES)、腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽(MRpro-ADM)、半乳糖凝集素-3 (Galectin-3)在AECOPD 發(fā)病發(fā)展中具有重要作用，可能與病情轉(zhuǎn)歸有關(guān)，但鮮有報(bào)道分析其在治療前后的變化趨勢[3]。基于此，本研究嘗試分析AECOPD 患者肺功能與血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平關(guān)系，旨在為臨床完善治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西電集團(tuán)醫(yī)院急診科2016年10月至2019年10月收治的AECOPD患者90例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；伴不同程度咳痰、咳嗽、喘息、氣短等逐漸加重癥狀；無精神、認(rèn)知功能障礙病史；患者、家屬知情同意簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病者；合并嚴(yán)重多器官衰竭者；近1 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素者。90例患者中男性52例，女性38例；年齡41～73歲，平均(57.06±7.46)歲；COPD 病程1～7 年，平均(4.02±1.21)年；每年急性加重頻次1～2次，平均(1.41±0.18)次。

1.2 方法 患者入院均根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017 年更新版)》予以吸入型糖皮質(zhì)激素、抗膽堿藥物和(或)β2受體激動劑、祛痰藥物治療，且根據(jù)患者感染情況選取高敏感性抗菌藥物治療，如：經(jīng)霧化器吸入布地奈德(上海上藥信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010552)，5 mg/次，5 min/次，2 次/d；吸入特布他林(Astra Zeneca AB，H20140108)，1 mg/次，15 min/次，2 次/d。均連續(xù)治療兩周為一個(gè)療程，一個(gè)療程后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測方法 (1)患者治療前后的肺功能指標(biāo)[第1 秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]。檢測方法：以全自動肺功能檢測儀(四川思科達(dá)科技有限公司，S-980AⅢ型)測FEV1、FVC，計(jì)算FEV1/FVC。(2)患者治療前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。檢測方法：以非抗凝真空管取晨空腹靜脈血2 mL，離心(半徑8 cm，轉(zhuǎn)速3 000 r/min)10 min，取血清，采取酶聯(lián)免疫法測DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。(3)分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與肺功能相關(guān)性。(4)比較不同療效患者血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。(5)分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與療效的關(guān)系。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 顯效：哮喘、咳嗽、呼吸困難等癥狀消失，血?dú)庵笜?biāo)恢復(fù)正常；有效：哮喘、咳嗽、呼吸困難等癥狀顯著緩解，血?dú)庵笜?biāo)接近正常；無效：哮喘、咳嗽、呼吸困難等癥狀及血?dú)庵笜?biāo)無顯著改善。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；Pearson相關(guān)性系數(shù)分析相關(guān)性；Logistic回歸分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與療效關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較 治療兩周后，患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

表1 患者治療前后的肺功能指標(biāo)比較()

例數(shù)90 90時(shí)間治療前治療兩周后t值P值FEV1(L)1.03±0.22 1.95±0.34 21.552＜0.01 FVC(L)2.17±0.30 3.04±0.45 15.261＜0.01 FEV1/FVC(%)47.46±5.11 64.14±6.28 19.545＜0.01

2.2 患者治療前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比較 治療兩周后，患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 患者治療前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比較

例數(shù)90 90時(shí)間治療前治療兩周后t值P值DES(ng/mL)23.57±4.71 15.14±3.12 14.156＜0.01 MRpro-ADM(nmol/L)1.28±0.21 0.56±0.15 26.468＜0.01 Galectin-3(ng/L)33.72±7.29 18.63±5.31 15.873＜0.01

2.3 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與肺功能的相關(guān)性 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清DES(r=-0.345、-0.565，-0.592)，MRpro-ADM(r=-0.708、-0342、-0.441)，Galectin-3(r=-0.473、-0.433、-0.416)與FEV1、FVC、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，見圖1。

2.4 不同療效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比較 90 例患者，治療兩周后顯效60例，有效20例，無效10例。不同療效患者治療前血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療兩周后，顯效患者血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平明顯低于有效和無效患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.5 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與療效的關(guān)系 Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與療效顯著相關(guān)(P＜0.05)，見表4。

圖1 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與肺功能的相關(guān)性

表3 不同療效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比較()

表3 不同療效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比較()

時(shí)間治療前療效顯效有效無效F值P值顯效有效無效F值P值例數(shù)60 20 10治療兩周后60 20 10 DES(ng/mL)23.56±5.04 23.73±4.68 23.31±4.22 0.025 0.975 13.26±3.06 17.19±4.11 22.32±4.75 32.798＜0.01 MRpro-ADM(nmol/L)1.27±0.24 1.31±0.26 1.28±0.23 0.202 0.817 0.48±0.10 0.61±0.13 0.94±0.15 73.359＜0.01 Galectin-3(ng/L)33.75±6.83 33.49±6.27 34.00±7.30 0.021 0.980 16.24±3.02 19.12±3.64 31.99±5.91 84.007＜0.01

表4 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3與療效的關(guān)系

3 討論

AECOPD病情危重，且隨肺功能惡化易誘發(fā)多種并發(fā)癥，增加病死風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床需在強(qiáng)化對癥治療的同時(shí)完善病情監(jiān)測機(jī)制以指導(dǎo)積極調(diào)整治療方案，確?；颊吣塬@益最大化。

支氣管擴(kuò)張劑是治療AECOPD首選藥物，對緩解呼吸困難癥狀，改善肺功能具有積極效果，主要藥物為β2受體激動劑特布他林，通過霧化吸入可特異性作用于呼吸道β2受體，促使氣管舒張，且能一定程度上扼制內(nèi)源性致痙攣物質(zhì)生成，減輕內(nèi)源性介質(zhì)所致呼吸道水腫癥狀，提升氣管黏膜纖毛上皮廓清能力，改善肺功能[5]。但COPD病程漫長，長期應(yīng)用β2受體激動劑可致藥敏性降低，且增加劑量后不良反應(yīng)嚴(yán)重，影響患者治療依從性[6]。已有研究證實(shí)，AECOPD 發(fā)病過程中伴隨各種炎性細(xì)胞劇增，并釋放各種炎性活性物質(zhì)，加重肺組織損害[7]。糖皮質(zhì)激素亦是治療AECOPD 關(guān)鍵藥物，其中布地奈德應(yīng)用最為廣泛，此藥物局部抗炎效果顯著，能抑制炎性細(xì)胞異常增生及炎性介質(zhì)釋放，繼而緩解呼吸道組織損害，改善肺功能[8]。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，治療兩周后血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平低于治療前(P＜0.05)，提示上述血清因子表達(dá)可能與病情轉(zhuǎn)歸有關(guān)。腎上腺髓質(zhì)素是主要由肺組織柱狀上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、肺血管上皮細(xì)胞合成、分泌的一種具擴(kuò)張血管平滑肌作用的活性多肽，而腎上腺髓質(zhì)素前體穩(wěn)定性較腎上腺髓質(zhì)素更好，可反映機(jī)體降解腎上腺髓質(zhì)素水平[9]。MRpro-ADM是經(jīng)腎上腺髓質(zhì)前體分子分離得到的氨基酸片段。有學(xué)者研究顯示，超過95%的AECOPD患者外周血MRpro-ADM 水平存在不同程度升高現(xiàn)象，且是COPD 患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測因子。血清MRpro-ADM 水平＞0.71 nmol/L 穩(wěn)定期COPD 患者病死風(fēng)險(xiǎn)是血清MRpro-ADM 水平＜0.71 nmol/L 患者的3 倍[10]。Galectin-3 是β-半乳糖苷結(jié)合凝集素，機(jī)體多種組織細(xì)胞均可表達(dá)Galectin-3，但主要由巨噬細(xì)胞活化后誘導(dǎo)心臟、肺等組織生成。有證據(jù)顯示，Galectin-3 是重要促炎介質(zhì)，已在心臟病、系統(tǒng)性硬化癥等在內(nèi)的多種炎癥疾病中得到證實(shí)，其還參與促纖維化反應(yīng)，介導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化過程，并誘導(dǎo)膠原沉積至細(xì)胞外基質(zhì)中[11]。最新研究發(fā)現(xiàn)，Galectin-3表達(dá)與COPD患者氣流阻塞、上皮損傷有關(guān)，可能在COPD發(fā)病過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用[12]。DES是纖維狀彈性蛋白的水解代謝物，可使蛋白質(zhì)分子內(nèi)2 條及以上多肽鏈發(fā)生共價(jià)交聯(lián)，維持彈性蛋白網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)良好穩(wěn)定性及延展性。某些疾病如肺炎，可使彈性蛋白異常降解，釋放DES，而游離DES不參與機(jī)體代謝分解，其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，已被作為評價(jià)肺損傷的生化指標(biāo)[13]。有學(xué)者研究顯示，血清DES 是COPD 患者、吸煙者肺損害可靠標(biāo)志物，COPD患者、吸煙者血清DES顯著高于不吸煙者，且COPD 患者升高更顯著[14]。本研究還探索血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與肺功能關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與FEV1、FVC、FEV1/FVC呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。目前COPD防治全球倡議已將肺功能檢查列入診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，F(xiàn)EV1/FVC能反映氣流受限程度，F(xiàn)EV1主要評價(jià)緩和的阻塞性通氣障礙，F(xiàn)VC則是反映限制性通氣障礙的關(guān)鍵指標(biāo)[15]。上述研究結(jié)果說明，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平與肺功能關(guān)系密切，是評價(jià)AECOPD患者肺損傷程度的重要生物學(xué)標(biāo)志物，在臨床有重要參考價(jià)值。

本研究進(jìn)一步對不同療效患者間血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平對比發(fā)現(xiàn)，顯效患者低于有效、無效患者(P＜0.05)。COPD病理改變有呼吸性細(xì)支氣管破壞、杯狀細(xì)胞及鱗狀上皮化生、內(nèi)膜厚度增加伴平滑肌增生[16]。一般而言，呼吸道炎癥及結(jié)構(gòu)改變造成肺功能頻繁惡化及繼發(fā)并發(fā)癥，炎癥反應(yīng)在呼吸道纖維化病變中發(fā)揮關(guān)鍵作用，前文已表明Galectin-3是一種關(guān)鍵促炎介質(zhì)，正常情況外周血水平輕微升高可強(qiáng)化機(jī)體防御能力，但異常表達(dá)則加重相關(guān)組織炎性損害，其水平越高所介導(dǎo)炎性損害越嚴(yán)重。而DES、MRpro-ADM 則是肺組織細(xì)胞損害標(biāo)志物，其外周血含量主要來自肺組織細(xì)胞損傷、凋亡后降解釋放，因此，外周血水平越高提示肺損害越嚴(yán)重，臨床治療困難性增加[17]。上述結(jié)果表明，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平與療效有關(guān)。Logistic回歸分析，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 與療效顯著相關(guān)(P＜0.05)，證實(shí)上述血清因子是療效的主要影響因素之一，可為臨床評價(jià)治療效果、預(yù)后提供客觀參考。

綜上可知，AECOPD 患者肺功能改善程度與血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平關(guān)系密切，臨床可通過監(jiān)測上述血清因子水平變化，及時(shí)調(diào)整治療方案。