杜存杰，何 偉，史洪偉

(宿州學院化學化工學院，安徽 宿州 234000)

7-氯喹哪啶(CAS No. 4965-33-7)作為藥物生產(chǎn)的中間產(chǎn)物[1]。例如，7-氯喹哪啶作為起始原料制備取代的喹啉二酸，可用作抗哮喘藥物孟魯司特及其鈉鹽[2-6]。不同的制備7-氯喹哪啶的方法已在國內(nèi)外得到廣泛研究[1,3-9]。傳統(tǒng)的7-氯喹哪啶的制備方法是以3-氯苯胺和巴豆醛為原料，通過Skraup-Doebner-Von Miller反應，環(huán)化得到主要為5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶的異構體混合物[1,3-4]。它面臨低產(chǎn)量和提純問題[7,10]。借助于L-酒石酸或?qū)ο趸彵蕉姿幔?-氯喹哪啶與反應混合物，尤其是5-氯代異構體和副產(chǎn)物和殘留物中的良好分離。用酒石酸或?qū)ο趸彵蕉姿峥梢苑蛛x出同分異構體混合物中含有的75%～90%的7-氯喹哪啶[1]。目前，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶異構體分離需要大量易燃的四氫呋喃，甚至使用真空蒸餾，嚴酷的加工條件和對設備的更高要求導致更高的成本。所以它不適合工業(yè)化[4-6,11-12]。因此，5-氯喹哪啶和7-氯喹哪啶同分異構體的分離和純化仍然是一個迫切的問題。

實驗研究了7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在七種純有機溶劑中的溶解度，包括甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，在P=0.1 MPa下，通過靜態(tài)方法在283.15～323.15 K的溫度范圍內(nèi)測量異丁醇和丙酮[13]。溶解度數(shù)據(jù)通過改進的阿佩爾布拉反應式相關聯(lián)。該模型可以非常好地關聯(lián)實驗值，并且可以幫助理解溶解度和溫度以及溶劑之間的關系。有助于優(yōu)化7-氯喹哪啶在工業(yè)中的分離。

實驗中，7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽或7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在研究溶劑中的溶解度數(shù)據(jù)，通過改進的阿佩爾布拉反應式相關聯(lián)。修改后的阿佩爾布拉反應式表示為Eq。這是一個具有三個參數(shù)的半經(jīng)驗模型[14-15]。

lnx=A+B/(T/K)+Cln(T/K)

式中：x是溶質(zhì)在溶劑中的摩爾分數(shù)溶解度；A、B和C是可調(diào)方程參數(shù)；T是以開爾文為單位的絕對溫度。

1 實 驗

1.1 試 劑

7-氯喹哪啶由浙江華海藥業(yè)有限公司(中國)提供，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯由實驗室合成。溶劑(甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇和丙酮)由國藥集團化學試劑有限公司提供，均為分析級。

1.2 加合物的制備

在大約333 K下以1：1的摩爾比將L-酒石酸加入到7-氯喹哪啶丙酮溶液中制備7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽，然后冷卻，產(chǎn)物沉淀。用丙酮中重結晶并干燥。制備7-氯喹哪啶酒石酸鹽，7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的相同方法是通過用7-氯喹哪啶丙酮溶液向?qū)θ芤褐屑尤雽ο趸彵蕉姿岫玫降摹?/p>

1.3 溶解度測定

(溶質(zhì)+溶劑)的固液平衡采用等溫飽和法，測定溫度范圍為283.15～323.15 K[16-18]。實驗測量方法與之前發(fā)表的論文相同[19]。

將過量的7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽或7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯加入裝有約40 mL各溶劑的玻璃容器中，使用恒溫水循環(huán)浴將溫度保持在所需數(shù)據(jù)。通過插入夾套玻璃容器內(nèi)腔的水銀玻璃溫度計(不確定標準：0.02 K)顯示實際溫度。通過磁力攪拌器混合樣品和溶劑。為了獲得平衡時間，取出液相，每2 h用HPLC測試，使用2 mL預熱的注射器連接孔式注射器過濾器(PTFE 0.2 μm)。結果表明，當系統(tǒng)達到平衡時，讓任何固體從混合物中沉淀析出。用2 mL注射器預熱或在恒溫水浴中冷卻，取出約2 mL(標準不確定：0.01 mL)上部平衡液。將樣品瞬時轉(zhuǎn)移到有橡膠塞的25 mL燒瓶中，并使用分析天平稱重。用相應的溶劑稀釋，然后取出1 μL溶液進行分析，并用HPLC分析。當在一個溫度下測定溶解度時，將包含過量固體的殘余物加熱至另一溫度，并重復進行測定過程。

溶質(zhì)在純?nèi)軇┲械哪柗謹?shù)溶解度(xe)計算。

式中：m1和m2分別是溶質(zhì)和溶劑的質(zhì)量；M1和M2分別是溶質(zhì)和溶劑的摩爾質(zhì)量。

通過Agilent-1260高效液相色譜(HPLC)分析樣品。色譜柱為反相色譜柱，其類型為LP-C18(250 mm×4.6 mm)，溫度保持在303 K，紫外檢測器的波長設定為260 nm，通過連續(xù)UV測定掃描。流動相為純甲醇，流速為1.0 mL·min-1。每次分析進行三次，三次測量的平均值認為是分析的最終值。

2 結果和討論

2.1 溶解度值

7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽或7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和丙酮中的物質(zhì)的量分數(shù)溶解度(x)。從圖1中可以看出，對于某一種溶劑，三種化合物的溶解度隨著溫度的升高而增加。在相同溫度下，7-氯喹哪啶的物質(zhì)的量分數(shù)溶解度在丙酮中最大，在正丁醇中最低。圖1進一步說明，7-氯喹哪啶在不同溶劑中的物質(zhì)的量分數(shù)溶解度按以下順序降低：丙酮>異丙醇>異丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。在研究的溶劑中7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽的物質(zhì)的量分數(shù)溶解度遵循以下順序：丙酮>異丙醇>異丁醇>乙醇>正丙醇>正丁醇>甲醇。當7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯+溶劑時，它的順序為：異丁醇>正丁醇>異丙醇>丙酮>正丙醇>乙醇>甲醇。比較三種化合物在相同溶劑中的溶解度值，圖2顯示，在所有溶劑中，7-氯喹哪啶的物質(zhì)的量分數(shù)溶解度最高，這三種化合物的物質(zhì)的量分數(shù)溶解度遵循以下順序：7-氯喹哪啶> 7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽> 7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。

圖1 7-氯喹哪啶(a)；7-氯-喹哪啶L-酒石酸鹽(b)；7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯(c)

圖2 7-氯喹哪啶及其加合物在相同溶劑中的溶解度

2.2 溶解度相關和計算

使用非線性回歸方法將7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在所選溶劑中的實驗溶解度進行相關和計算[20]。目標函數(shù)定義為：

7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的相關溶解度，7-氯喹哪啶在溶劑中計算的溶解度與實驗測定的溶解度進行比較分析；相關數(shù)據(jù)及RAD值列于表1，修正的阿佩爾布拉反應式中參數(shù)A、B和C的回歸值以及RMSD值列于表2。

表1 7-氯喹哪啶在不同溶劑中的物質(zhì)的量分數(shù)

標準不確定度μ是μ(T)=0.02 K，μ(p)=400 Pa；相對標準不確定度μr是μr(x)=0.0254。xexp實驗數(shù)據(jù)，xapelblat由apelblat模型計算。

表2 7-氯喹哪啶在不同溶劑中的可調(diào)經(jīng)驗常數(shù)

實驗結果表明，溫度從283.15～323.15 K，在101.3 kPa下，7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯，在7種溶劑中的溶解度與實驗值非常吻合。RMSD值小于0.83×10-4，最大RAD值為0.93%，改進的阿佩爾布拉反應式可以關聯(lián)所有實驗數(shù)據(jù)。表明改進的阿佩爾布拉反應式可以全部用于關聯(lián)7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在溶劑中的溶解度。

3 結 論

在的選定純?nèi)軇┲校?-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯的平衡溶解度隨溫度的升高而增加。在實驗溫度條件下，7-氯喹哪啶在這些溶劑中從高到低的溶解度順序為：丙酮>異丙醇>異丁醇>甲醇>乙醇>正丙醇>正丁醇。在研究的溶劑中，7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽的摩爾分數(shù)溶解度順序：丙酮>異丙醇>異丁醇>乙醇>正丙醇>正丁醇>甲醇。7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯溶解度：異丁醇>正丁醇>異丙醇>丙酮>正丙醇>乙醇>甲醇。實驗研究還比較了7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯在相同溶劑中的溶解度值，在溶劑中，溶解度排列為7-氯喹哪啶>7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽>7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯。利用修改的阿佩爾布拉方程用于關聯(lián)實驗溶解度數(shù)據(jù)，RMSD和RAD的最大值分別為0.83×10-4和0.93%。表明改進的阿佩爾布拉方程適用對7-氯喹哪啶、7-氯喹哪啶L-酒石酸鹽和7-氯喹哪啶對硝基鄰苯二甲酸酯溶解度的分析。