丁 雯，張雪芳，陳 雯 ，李冰雪

認(rèn)知障礙(cognitive impairment， CI)是指與學(xué)習(xí)記憶以及思維判斷有關(guān)的大腦功能出現(xiàn)異常，從而引發(fā)的一系列病理現(xiàn)象。它對(duì)病人、照護(hù)者和醫(yī)療保健系統(tǒng)產(chǎn)生了顯著的生理、心理、社會(huì)和經(jīng)濟(jì)后果，并且隨著人口老齡化，疾病負(fù)擔(dān)呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)[1]。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment， MCI)是一種介于正常和癡呆的中間狀態(tài)，相較于同等年齡和教育程度的人群，病人存在輕度認(rèn)知功能減退，但日常生活能力沒(méi)有受到明顯影響，輕度認(rèn)知障礙轉(zhuǎn)變?yōu)榘V呆的概率極高，進(jìn)展極快。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)目前癡呆病人已超1 000萬(wàn)人，成為全球增速最快的國(guó)家之一，造成經(jīng)濟(jì)以及社會(huì)資源的極大損失[2]。有研究表明持續(xù)性高血壓是認(rèn)知障礙的重要危險(xiǎn)因素[3]，但越來(lái)越多學(xué)者發(fā)現(xiàn)血壓變異性與認(rèn)知功能兩者間存在一定關(guān)聯(lián)性[4]，故本研究旨在探討血壓變異性與認(rèn)知功能之間的關(guān)系，為高血壓的早期干預(yù)提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類(lèi)型：公開(kāi)發(fā)表的關(guān)于血壓變異性與認(rèn)知功能的研究；②研究對(duì)象：年齡18～80歲，診斷為原發(fā)性高血壓；③對(duì)照：認(rèn)知障礙組與無(wú)認(rèn)知障礙組；④結(jié)局指標(biāo)包含動(dòng)態(tài)血壓；⑤語(yǔ)種：中文或英文。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心血管疾病等重大疾病病人；②重復(fù)發(fā)表或使用相同數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不完整或分析方式錯(cuò)誤；④無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(China Biology Medicine disc， CBM)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed、Web of Science、EBSCO共7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索策略，中文檢索詞包括“血壓變異性”“動(dòng)態(tài)血壓”“認(rèn)知功能”“認(rèn)知障礙”；外文檢索詞包括“blood pressure variability”O(jiān)R“BPV”O(jiān)R“ambulatory blood pressure”和“cognitive function”O(jiān)R“cognitive functioning”，采取主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。檢索時(shí)限：各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)之日至2019年11月3日。

1.3 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取 由兩名研究員獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)并進(jìn)行篩選，檢索結(jié)果導(dǎo)入Note Express查重，再根據(jù)文獻(xiàn)摘要進(jìn)行初次篩選，剔除不相關(guān)或者無(wú)法利用的文獻(xiàn)。完成后研究人員對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行歸納，包括作者、發(fā)表年份、國(guó)家、年齡、樣本量、研究類(lèi)型、結(jié)局指標(biāo)、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分等。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究納入研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究，故按照Newcastle-Ottawa Scale(NOS)文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表[5]進(jìn)行評(píng)分。該量表以“★”代表分值，滿(mǎn)分為10分。評(píng)價(jià)項(xiàng)目主要包括對(duì)象選擇、可比性、暴露(病例對(duì)照)或結(jié)局(隊(duì)列研究)共3個(gè)項(xiàng)目，每個(gè)項(xiàng)目下設(shè)評(píng)價(jià)條目。若質(zhì)量評(píng)價(jià)低于5分，則表示具有高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，需排除。評(píng)價(jià)結(jié)果出現(xiàn)分歧時(shí)通過(guò)討論解決。對(duì)象選擇：①病例的定義充分，可獨(dú)立驗(yàn)證，例如原始記錄或醫(yī)生診斷；②病例的代表性，連續(xù)收集且有代表性的病例；③對(duì)照的選擇：采用社區(qū)對(duì)照；④對(duì)照的定義為無(wú)疾病史或未發(fā)生終點(diǎn)事件。滿(mǎn)足條目數(shù)可獲得等同數(shù)量的?？杀刃裕孩傺芯渴欠窨刂屏俗钪匾囊蛩?；②研究是否控制了其他重要的混雜因素，每個(gè)條目最多可以有兩個(gè)。暴露的確定：①可靠的記錄，例如手術(shù)記錄、相關(guān)儀器等；②病例和對(duì)照的暴露采用了相同確定方法；③無(wú)應(yīng)答率，兩組的無(wú)應(yīng)答相同。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析。相關(guān)指標(biāo)以森林圖直觀顯示，采用漏斗圖描繪是否存在偏倚。連續(xù)變量以均方差(MD)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。若I2≤50%或P>0.10，則該研究異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；I2>50%或P≤0.10采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若P<0.05，表明合并效應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若P>0.05，表明無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)得到文獻(xiàn)6 678篇，中文221篇，外文6 457篇。剔除重復(fù)以及不相關(guān)文獻(xiàn)后，初次納入文獻(xiàn)43篇，精讀全文后最終納入研究13篇[6-18]文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)11篇[6-16]，外文文獻(xiàn)2篇[17-18]。詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索篩選流程結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究最終納入13篇[6-18]文獻(xiàn)，共計(jì)2 754例觀察對(duì)象，其中認(rèn)知障礙組1 444例病人，非認(rèn)知障礙組1 310例，文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。根據(jù)NOS評(píng)價(jià)量表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，文獻(xiàn)得分均在 5分以上，可納入本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)。詳見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 文獻(xiàn)NOS質(zhì)量評(píng)分結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 24 h血壓變異系數(shù)與認(rèn)知功能的Meta分析 納入研究中共10項(xiàng)[6-11，13-14，16-17]研究分析了24 h收縮壓與舒張壓變異系數(shù)，總計(jì)2 163例，其中認(rèn)知障礙組1 127例，非認(rèn)知障礙組1 036例。收縮壓變異系數(shù)異質(zhì)性分析結(jié)果顯示：各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=99%)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.54，95%CI(2.48，4.60)，P<0.000 01]，收縮壓變異系數(shù)顯著增加。詳見(jiàn)圖2。舒張壓變異系數(shù)分析結(jié)果顯示：各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=98%)，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.43，95%CI(1.55，3.31)，P<0.000 01]。表明與非認(rèn)知障礙組相比，認(rèn)知障礙組病人舒張壓變異系數(shù)明顯提高。詳見(jiàn)圖3。

圖2 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組24 h收縮壓變異系數(shù)比較的Meta分析森林圖

圖3 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組24 h舒張壓變異系數(shù)比較的Meta分析森林圖

2.3.2 血壓標(biāo)準(zhǔn)差與認(rèn)知功能的Meta分析 納入本研究共有4項(xiàng)[9，11，15，17]研究分析了血壓標(biāo)準(zhǔn)差與認(rèn)知功能的臨床關(guān)系，總計(jì)396例，其中認(rèn)知障礙組185例，非認(rèn)知障礙組211例。收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差異質(zhì)性分析顯示：各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.001，I2=81%)，故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。合并結(jié)果兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.20，95%CI(0.27，4.13)，P=0.03]，認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組相比，收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差升高。詳見(jiàn)圖4。舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差異質(zhì)性分析顯示：各研究之間存在異質(zhì)性(P=0.05，I2=61%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=1.79，95%CI(0.80，2.79)，P=0.000 4]，認(rèn)知障礙組病人的舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差較高。詳見(jiàn)圖5。

圖4 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差比較的Meta分析森林圖

圖5 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差比較的Meta分析森林圖

2.3.3 平均血壓與認(rèn)知功能的Meta分析 納入研究中共有11項(xiàng)[6-7，9-15，17-18]研究將平均血壓納入測(cè)量指標(biāo)，總計(jì)1 874例，其中認(rèn)知障礙組821例，非認(rèn)知障礙組1 053例。平均收縮壓異質(zhì)性分析結(jié)果表明各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=74%)，故選取隨機(jī)效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=3.73，95%CI(0.92，6.53)，P=0.009]，認(rèn)知障礙組平均收縮壓水平高于非認(rèn)知障礙組。詳見(jiàn)圖6。平均舒張壓異質(zhì)性結(jié)果表明：各研究之間存在異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，因此，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=5.41，95%CI(0.42，10.40)，P=0.03]，表明認(rèn)知障礙組平均舒張壓高于非認(rèn)知障礙組。詳見(jiàn)圖7。

圖6 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組平均收縮壓比較的Meta分析森林圖

圖7 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組平均舒張壓比較的Meta分析森林圖

2.3.4 晨峰血壓與認(rèn)知功能的Meta分析 納入研究中共有2項(xiàng)[6-7]研究評(píng)價(jià)分析晨峰血壓，合計(jì)357例，其中認(rèn)知障礙組155例，非認(rèn)知障礙組202例。異質(zhì)性分析顯示晨峰收縮壓下降值(P=0.008，I2=86%)和晨峰舒張壓下降值(P=0.000 2，I2=93%)各研究間存在異質(zhì)性，因此，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。合并結(jié)果顯示，晨峰收縮壓下降值[MD=7.85，95%CI(-1.30，17.01)，P=0.09]、晨峰舒張壓下降值[MD=4.44，95%CI(-6.00，14.89)，P=0.40]兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見(jiàn)圖8、圖9。

圖8 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組晨峰收縮壓下降值比較的Meta分析森林圖

圖9 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組晨峰舒張壓下降值比較的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚 納入24 h平均收縮壓作為檢測(cè)發(fā)表偏倚的指標(biāo)，漏斗圖大部分分布較為對(duì)稱(chēng)，但少部分對(duì)稱(chēng)性較差。因此，不能完全排除存在發(fā)表偏倚的可能性。本項(xiàng)指標(biāo)所納入的文獻(xiàn)數(shù)量超過(guò)10 篇，存在少部分偏倚。詳見(jiàn)圖10。

圖10 24 h平均收縮壓發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討 論

3.1 方法學(xué)質(zhì)量分析 本研究納入分析了13篇血壓變異性與認(rèn)知功能相關(guān)性的病例對(duì)照研究，NOS評(píng)分集中于7分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。Meta分析結(jié)果顯示血壓變異系數(shù)增高與認(rèn)知功能障礙具有相關(guān)性，且認(rèn)知功能與24 h血壓標(biāo)準(zhǔn)差、平均血壓也有一定的相關(guān)性，但與血壓晨峰無(wú)相關(guān)性。進(jìn)一步說(shuō)明血壓變異性的提升會(huì)增加認(rèn)知功能障礙患病風(fēng)險(xiǎn)，并給高血壓病人預(yù)后帶來(lái)一定困難。但由于本研究分析指標(biāo)的異質(zhì)性較大，可能與納入樣本量以及年齡或各研究隨訪時(shí)長(zhǎng)不統(tǒng)一有關(guān)，因此，還需對(duì)研究結(jié)果謹(jǐn)慎對(duì)待。

3.2 高血壓病人認(rèn)知功能與血壓變異性的關(guān)系 血壓變異性是指一段時(shí)間內(nèi)人體血壓的波動(dòng)情況，是外部環(huán)境和行為因素與內(nèi)在心血管調(diào)節(jié)機(jī)制之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，短期和長(zhǎng)期血壓變異性與心臟、血管和腎臟損害的發(fā)展、進(jìn)展和嚴(yán)重程度獨(dú)立相關(guān)，并與心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[19]，且血壓變異性已被認(rèn)為比平均血壓值具有更好的心血管事件預(yù)測(cè)作用[20]。認(rèn)知功能障礙覆蓋了從輕度認(rèn)知障礙至癡呆的整個(gè)進(jìn)展過(guò)程，也是高血壓并發(fā)癥防治的一大難題。既往已有大量證據(jù)表明，高血壓是認(rèn)知功能下降最常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[21]，但最新研究顯示，血壓變異性與認(rèn)知功能存在密切的臨床關(guān)系[22]。目前血壓變異性與認(rèn)知功能之間的機(jī)制尚不明確，但有學(xué)者認(rèn)為，血壓變異性與腦白質(zhì)有關(guān)[23]。血壓變異性與目標(biāo)器官損傷相關(guān)，包括與24 h平均血壓值無(wú)關(guān)的腦白質(zhì)，導(dǎo)致腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH)的發(fā)生，而腦白質(zhì)病變是認(rèn)知障礙的誘發(fā)條件[24]。無(wú)癥狀高血壓老年人腦室周?chē)邚?qiáng)度病變和腔隙的存在，提示晝夜血壓變化與腦血管損傷之間的關(guān)系，而腦血管損傷會(huì)進(jìn)一步加快認(rèn)知功能障礙的進(jìn)展，也是卒中常見(jiàn)的預(yù)測(cè)因子[25]。Nagai等[26]結(jié)果顯示收縮壓升高和睡眠收縮壓變異性增加與腦萎縮加重有關(guān)，長(zhǎng)期收縮期高血壓引起的腦動(dòng)脈硬化和腦動(dòng)脈重構(gòu)的加重可能與腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能紊亂有關(guān)，導(dǎo)致腦血流減少、腦萎縮加重，從而引發(fā)認(rèn)知功能下降。最近研究顯示血壓變異性增大與中風(fēng)和晚期頸動(dòng)脈重構(gòu)相關(guān)，而頸動(dòng)脈重構(gòu)會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知障礙[27]。絕對(duì)動(dòng)態(tài)收縮壓水平(特別是在睡眠期間)和夜間收縮壓下降是腦容量和認(rèn)知功能的重要指標(biāo)。綜合上述結(jié)果，認(rèn)為高血壓引起的慢性缺血通過(guò)腦自身調(diào)節(jié)功能的損傷可能導(dǎo)致血壓晝夜變化的中斷，進(jìn)而出現(xiàn)睡眠時(shí)血壓不下降。Okonkwo等[28]認(rèn)為收縮壓變異性比收縮壓更能預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙。國(guó)外學(xué)者通過(guò)社區(qū)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明較高的血壓變異性與通過(guò)簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)估的病人認(rèn)知功能下降有關(guān)[29]。收縮壓變異性雖然不能預(yù)測(cè)總體人群中患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)是否增加，但在無(wú)心血管疾病史的個(gè)體亞組中未發(fā)現(xiàn)，收縮壓變異性與患癡呆風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)的趨勢(shì)。商蘇杭等[30]認(rèn)為血壓過(guò)高或過(guò)低都會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。以上結(jié)論與本研究分析結(jié)果一致。因此推測(cè)，血壓變異性在一定程度上反映了認(rèn)知功能的下降程度，在中老年高血壓病人的預(yù)后中可作為一項(xiàng)重要的臨床參考指標(biāo)。

綜上所述，高血壓病人的認(rèn)知功能與血壓變異性具有密切的聯(lián)系，認(rèn)知功能下降與血壓變異性增大有關(guān)，但是否與晨峰血壓相關(guān)還需做進(jìn)一步的臨床探索。這對(duì)臨床高血壓病人提供了一定的防治意義和預(yù)后價(jià)值，但其具體的生理機(jī)制和原因尚不清楚，還需今后借助多方研究力量進(jìn)一步探索。