喬利杰，李 彬，朱明軍，王新陸，于 瑞，郝軒軒，衛(wèi)靖靖，馬 騰

心力衰竭是指由多種原因引起的心臟結(jié)構(gòu)改變、功能異常致使心室充盈受損、射血能力下降等一系列復(fù)雜的臨床綜合征。據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2018》顯示，目前我國(guó)心力衰竭患病人數(shù)高達(dá)450萬(wàn)人，且發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。心力衰竭病人面對(duì)的往往是頻繁的住院治療、高額的醫(yī)療費(fèi)用及縮短的預(yù)期壽命，給病人身心造成了極大的負(fù)擔(dān)[2]。如何有效防治心力衰竭，提高病人生存質(zhì)量，成為科研及臨床亟待解決的難題?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療心力衰竭以改善血流動(dòng)力學(xué)，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活，調(diào)節(jié)代謝，延緩心肌重構(gòu)為主，但使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑等藥物，容易造成用藥抵抗[3]，且在此基礎(chǔ)上加用其他西藥無(wú)法提高臨床療效。隨著大量研究的開展，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在治療心力衰竭方面具有多靶點(diǎn)、多途徑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，可提高臨床療效及安全性，已成為一種新思路、新趨勢(shì)。葶藶大棗瀉肺湯是治療心力衰竭的有效、常用方劑，已有多項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)道了其治療心力衰竭的臨床療效，但文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較差，樣本量不足，缺乏系統(tǒng)性評(píng)價(jià)。因此，本研究通過(guò)對(duì)所有應(yīng)用葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究進(jìn)行Meta分析，對(duì)其臨床療效與安全性進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，為擴(kuò)大臨床使用范圍提供有力的循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的RCT(單盲、雙盲均可)；②研究對(duì)象不限年齡、性別、民族，符合心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì) (NYHA)心功能分級(jí)，心功能為Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)，因各種原因?qū)е滦牧λソ叩牟∪?；③研究中，?duì)照組為常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用葶藶大棗瀉肺湯加減；④提供可測(cè)的結(jié)局指標(biāo)為臨床療效、心功能療效、左室射血分?jǐn)?shù)、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表者；對(duì)照設(shè)計(jì)不符合要求者；數(shù)據(jù)不完整或有誤者；尚未公開發(fā)表者。

1.2 文獻(xiàn)檢索 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WangFang)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、PubMed、Web of Science、 Cochrane Library 6個(gè)電子數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間自建庫(kù)至2019年5月1日，所有應(yīng)用葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的RCT，嚴(yán)格根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，應(yīng)用Review Manager 5.3軟件對(duì)合格文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。中文檢索詞為：“葶藶大棗瀉肺湯”“心力衰竭”“心衰”“心功能不全”，英文檢索詞為：“Tingli Dazao Xiefeitang”“heart failure”“HF”“cardiac failure”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)的不同情況，采用主題詞聯(lián)合關(guān)鍵詞、自由詞進(jìn)行綜合檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選與信息提取 根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究員單獨(dú)閱讀標(biāo)題及摘要，初步篩除不符合要求的文獻(xiàn)后，閱讀文獻(xiàn)全文，篩選出符合要求的文獻(xiàn)，并進(jìn)行信息提取及交叉核對(duì)，制成文獻(xiàn)信息提取表。如遇分歧，再由第三人協(xié)助裁定。提取文獻(xiàn)信息包括作者及發(fā)表年份、研究對(duì)象、干預(yù)措施、療程及觀察指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè) 5.1.0版，采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具，對(duì)所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生；分配隱秘；實(shí)施盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告；其他偏倚。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分 應(yīng)用改良后的Jadad量表[4]對(duì)合格文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)分，1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Review Manger 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量以比值比(odds ratio， OR)進(jìn)行分析，連續(xù)性變量以均方差(mean difference， MD)進(jìn)行分析。各效應(yīng)量均采用95%置信區(qū)間(confidence interval， CI)表示。用I2與Q統(tǒng)計(jì)量評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小。若I2≤50%、P>0.1，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較小，則選用固定效應(yīng)模型；若I2>50%、P≤0.1，認(rèn)為研究間異質(zhì)性較大，首先分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。若數(shù)據(jù)無(wú)法合并則采用描述性分析。若某項(xiàng)指標(biāo)研究文獻(xiàn)超過(guò)10篇，可通過(guò)漏斗圖分析數(shù)據(jù)是否存在偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，共獲得文獻(xiàn)217篇，均為中文文獻(xiàn)，去除重復(fù)后獲得文獻(xiàn)67篇，經(jīng)閱讀題目、摘要初篩及閱讀全文復(fù)篩后，最終獲得合格文獻(xiàn)6篇[5-10]，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究文獻(xiàn)的基本特征 本研究共納入文獻(xiàn)6篇[5-10]，總計(jì)472例，其中試驗(yàn)組236例，對(duì)照組236例。對(duì)6篇文獻(xiàn)進(jìn)行Jadad評(píng)分，均為低質(zhì)量文獻(xiàn)。詳見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表)

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究文獻(xiàn)均提及隨機(jī)分組，但未對(duì)隨機(jī)分組方式進(jìn)行具體描述；所有研究均對(duì)試驗(yàn)組、對(duì)照組的干預(yù)措施及結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行了具體介紹，有1項(xiàng)[10]研究存在病人脫落情況，但未明確描述脫落原因。所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方式、是否實(shí)施盲法，均因信息不全，無(wú)法判斷有無(wú)其他偏倚。納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 共有5項(xiàng)[5-7，9-10]研究對(duì)臨床療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，納入病人392例，其中試驗(yàn)組196例，對(duì)照組196例。結(jié)果顯示：納入研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.25，I2=26%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析顯示：OR=2.53，95%Cl(1.37，4.66)，P=0.003，詳見圖3。提示與對(duì)照組治療方案相比，葶藶大棗瀉肺湯加減治療可提高心力衰竭臨床療效。

圖3 兩組臨床療效比較的森林圖

2.4.2 心功能療效 共有2項(xiàng)[5，8]研究對(duì)心功能療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，納入病人160例，試驗(yàn)組80例，對(duì)照組80例。結(jié)果顯示：納入研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性可接受(P=0.48，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析表明：OR=3.17，95%Cl(1.09，9.25)，P=0.03。詳見圖4。提示與對(duì)照組治療方案相比，葶藶大棗瀉肺湯加減治療可改善心力衰竭病人的心功能。

圖4 兩組心功能療效比較的森林圖

2.4.3 左室射血分?jǐn)?shù) 共有2項(xiàng)[5-6]研究對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)進(jìn)行了評(píng)價(jià)，納入病人150例，其中試驗(yàn)組75例，對(duì)照組75例。結(jié)果顯示：納入研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較大(P=0.07，I2=70%)，這可能與干預(yù)措施、觀察療程的長(zhǎng)短、檢測(cè)方法的不同以及納入的樣本量不足有關(guān)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析后，Meta分析顯示：MD=2.06，95%Cl(-2.49，6.61)，P=0.37。詳見圖5。提示與對(duì)照組治療方案相比，葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭病人，左室射血分?jǐn)?shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 兩組左室射血分?jǐn)?shù)比較的森林圖

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 共2項(xiàng)[6，9]研究提及不良反應(yīng)，納入病人150例，其中試驗(yàn)組75例，對(duì)照組75例。結(jié)果顯示：納入研究間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較高(P=0.11，I2=61%)，考慮與導(dǎo)致心力衰竭的基礎(chǔ)疾病不同、觀察療程的長(zhǎng)短、指標(biāo)檢測(cè)方法不同以及樣本量不足有關(guān)。采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析后，Meta分析顯示：OR=0.53，95%Cl(0.13，2.10)，P=0.37。詳見圖6。提示與對(duì)照組治療方案相比，葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭病人，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

3 討 論

中醫(yī)學(xué)古籍中并無(wú)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所述心力衰竭病名的明確記載，而將其歸屬于“心悸”“心水”“心痹”“喘證”“水腫”“痰飲”等范疇[11]。多因飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞逸失度，年老體弱，外邪侵襲所致，病位在心，涉及肺、肝、脾、腎等臟。發(fā)病以心氣虛為主，氣虛無(wú)以推動(dòng)血液運(yùn)行，血不利則為水，血瘀、痰濁、水濕隨之而生，久之心陽(yáng)、心陰虛衰，發(fā)為心衰之證[12]。氣虛血瘀貫穿了心力衰竭病情始終，痰飲水停則是其最終產(chǎn)物[13]，故治療心力衰竭可采用益氣活血、瀉肺利水之法，并已廣泛用于臨床中。高濤等[14]對(duì)益氣溫陽(yáng)活血利水中藥聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭的有效性及安全性進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)研究顯示，補(bǔ)氣利水活血類中藥可明顯改善心力衰竭病人中醫(yī)證候療效及心功能療效，提高左室射血分?jǐn)?shù)，降低N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。王巍等[15]觀察了瀉肺利水合劑干預(yù)氣虛水飲內(nèi)停型心力衰竭病人，臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。

葶藶大棗瀉肺湯原方由葶藶子、大棗兩味藥組成，具有瀉肺行水、下氣平喘之效，可見于張仲景《金匱要略》載：“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之”“肺癰，喘不得臥，葶藶大棗瀉肺湯主之”，用于治療支飲或肺癰中邪實(shí)氣閉、喘不得臥等癥[16]。葶藶大棗瀉肺湯是治療心力衰竭的經(jīng)典方劑?，F(xiàn)代藥理研究表明葶藶子及其提取物具有強(qiáng)心、利尿、改善微循環(huán)、抑制心室重構(gòu)、保護(hù)心肌細(xì)胞等作用[17-18]，這與中醫(yī)治療心力衰竭以益氣活血利水為則基本相符。牟德華等[19]研究表明大棗中的環(huán)磷酸腺苷可改善心肌缺氧、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排血量。目前已有多項(xiàng)研究證明葶藶大棗瀉肺湯治療心力衰竭的有效性。王鑫等[20]將慢性心力衰竭病人隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組給予西藥常規(guī)治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用真武湯聯(lián)合葶藶大棗瀉肺湯，治療4周，結(jié)果顯示兩組臨床療效有效率、左室射血分?jǐn)?shù)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平均有改善，試驗(yàn)組療效優(yōu)于對(duì)照組。此類臨床報(bào)道雖多，但文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，所述觀點(diǎn)難以具有代表性及說(shuō)服力。本Meta分析研究對(duì)所有應(yīng)用葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)增強(qiáng)治療心力衰竭有效性及安全性的說(shuō)服力至關(guān)重要。

本研究共納入6篇文獻(xiàn)，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，在基礎(chǔ)治療上加用葶藶大棗瀉肺湯加減更能提高臨床療效，改善心功能，但對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)及不良反應(yīng)發(fā)生率改善情況仍需進(jìn)一步探討。本研究存在局限性：①葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭的RCT數(shù)量有限，且均為中文文獻(xiàn)，樣本量小，文獻(xiàn)質(zhì)量較差，導(dǎo)致研究結(jié)果整體說(shuō)服力下降。②所有文獻(xiàn)均有不同程度的信息缺失，如隨機(jī)分組方式、盲法的實(shí)施、人員脫落情況等，使分析結(jié)果可能存在偏倚。③由于本研究未限定引起心力衰竭的具體原因，受試者年齡、干預(yù)措施及合并疾病的不同，可能造成臨床異質(zhì)性較大。

雖然本研究局限性較大，但仍對(duì)臨床選用葶藶大棗瀉肺湯加減治療心力衰竭具有一定的參考價(jià)值。在今后的研究中，應(yīng)盡量開展大樣本、多中心、前瞻性的隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證結(jié)果，提高原始研究質(zhì)量，保證數(shù)據(jù)的完整性，為中醫(yī)藥防治心力衰竭提供強(qiáng)有力的循證依據(jù)。