朱晶 黃平 李華 王艷昭 桂賢衛(wèi)

（江西省九江市第五人民醫(yī)院 九江 332004）

奧氮平同時(shí)拮抗中樞多巴胺（DA）2 受體、5-羥色胺（5-HT）2 受體，尤其與5-HT2受體親和性特別強(qiáng)，治療精神分裂癥療效、耐受性顯著優(yōu)于第一代抗精神病藥，已成為治療精神分裂癥的一線藥。有研究報(bào)道，奧氮平治療6 周，約77%患者體質(zhì)量較基線增加＞7%[1]，兒童青少年患者首次治療6 個(gè)月高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥分別為38.46%和24.00%[2]，增加了2 型糖尿病、心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。臨床專家學(xué)者傾向基于外周物質(zhì)基礎(chǔ)變化探討對(duì)奧氮平介導(dǎo)體質(zhì)量增加的干預(yù)效果及其機(jī)制[3～5]。黃連與肉桂配伍可抑制奧氮平引起體質(zhì)量增加等代謝障礙[6～7]，其中樞作用機(jī)制尚不明確。腦脊液包裹腦組織，腦組織小分子物質(zhì)5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）/5-HT含量變化可傳遞到腦脊液。本研究試圖探討黃連與肉桂配伍對(duì)奧氮平引起體質(zhì)量增加的精神分裂癥患者腦脊液5-HIAA、5-HT含量及其比值的影響，為探究黃連與肉桂配伍抑制奧氮平引起體質(zhì)量增加的中樞作用機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年9 月～2021 年3 月住院?jiǎn)我豢诜W氮平15 mg/d 治療后導(dǎo)致體質(zhì)量增加大于10%的精神分裂癥患者30 例，按門診號(hào)順序隨機(jī)分配到黃連與肉桂顆粒配伍+奧氮平組（A 組，15 例）、模擬黃連與肉桂顆粒配伍+奧氮平組（B組，15 例）。A 組患者因病情好轉(zhuǎn)出院失訪1 例，14例患者中男9 例、女5 例；平均年齡（24.07±4.01）歲；精神分裂癥平均病程（3.39±1.67）個(gè)月。B 組患者因病情好轉(zhuǎn)出院失訪2 例，13 例患者中男7 例、女6 例；年齡（23.38±5.45）歲；精神分裂癥平均病程（3.35±1.38）個(gè)月。兩組性別、年齡和病程比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（九五醫(yī)科倫審2020 第9 號(hào)）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）符合國(guó)際疾病和相關(guān)健康問題分類第十版（ICD-10）：精神與行為障礙分類中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，首次發(fā)病、未服過抗精神病藥、病程未超過6 個(gè)月；（2）年齡18～35 歲，性別不限；（3）單一口服奧氮平15 mg/d 治療后導(dǎo)致體質(zhì)量增加大于10%的首發(fā)精神分裂癥；（4）實(shí)施醫(yī)療監(jiān)護(hù)，統(tǒng)一伙食等級(jí)和活動(dòng)量標(biāo)準(zhǔn)，禁止吸煙；（5）受試者及監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究方案知情并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）基于2007 年出版的新世紀(jì)第2版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]教材，排除痰濕內(nèi)盛型肥胖（肥胖，易感疲乏無力，胸腹?jié)M悶，嗜睡懶言，肢體浮腫困重，肌肉松弛，口淡納呆，心悸氣短，大便黏滯不爽，偶有便溏、尿少，舌淡胖，舌質(zhì)淡紅，舌苔薄膩）、脾虛濕盛型肥胖（肥胖，水腫，疲乏無力，肢體困重，尿少，納差，腹?jié)M；脈沉細(xì)，舌苔薄膩，舌質(zhì)淡紅）和脾腎陽虛型肥胖（肥胖，面色白，形寒肢冷，少腹、腰骶冷痛，納少腹脹，大便稀溏，疲乏無力，尿少肢腫；女子經(jīng)亂無期，或由崩而淋，甚或閉經(jīng)，經(jīng)色淡紅質(zhì)稀，帶下量多，色白質(zhì)清；舌質(zhì)淡胖、苔白滑，脈濡細(xì)或沉遲）；（2）心、肺、肝、腎功能異常等臟器嚴(yán)重疾病，結(jié)核病、艾滋病等慢性感染和藥物依賴；（3）妊娠或哺乳期；（4）正在接受抗炎或免疫抑制治療，包括口服甾體類激素。（5）嚴(yán)重自傷自殺、傷人毀物行為等難以管理。

1.4 干預(yù)方法 奧氮平（國(guó)藥準(zhǔn)字H20010799）從5 mg/d 開始，10 d 內(nèi)加到15 mg/d，入組患者研究期間均維持奧氮平15 mg/d 劑量不變。A 組給予黃連與肉桂顆粒1.0:0.5 配伍（每0.5 g 黃連顆粒相當(dāng)于黃連生藥3 g，批號(hào)0 069271；每0.5 g 肉桂顆粒相當(dāng)于肉桂生藥3 g，批號(hào)8112281，均由廣東一方制藥有限公司提供）治療。每次黃連6 g與肉桂3 g，早、晚飯后各沖服1 次。B 組給予模擬黃連與肉桂顆粒配伍，用法：模擬黃連顆粒6 g與模擬肉桂顆粒3 g，早、晚飯后各沖服1 次。兩組療程均為12 周。

1.5 觀察指標(biāo) 對(duì)比兩組治療前后體質(zhì)量，腦脊液5-HT、5-HIAA含量，血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評(píng)分，不良反應(yīng)量表（TESS）評(píng)分。PANSS評(píng)分：包括陽性癥狀分量表7 個(gè)癥狀條目、陰性癥狀分量表7 個(gè)癥狀條目、一般精神病理癥狀分量表16個(gè)癥狀條目，共30 項(xiàng)內(nèi)容，采用1～7 分的7 級(jí)評(píng)分法評(píng)定。TESS 評(píng)分采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法評(píng)定。

1.6 標(biāo)本采集及檢測(cè) 常規(guī)方法腰穿，收集腦脊液標(biāo)本3 ml，以12 000 轉(zhuǎn)/min 離心10 min（25 t、離心半徑10 cm）沉淀蛋白質(zhì)，取上清液進(jìn)樣，應(yīng)用日本Shimadzu LC-10A 高效液相色譜系統(tǒng)、LECD6A 電化學(xué)檢測(cè)器，采用高效液相色譜-電化學(xué)檢測(cè)法測(cè)定5-HT、5-HIAA含量。取血標(biāo)本前禁食12 h，清晨7 時(shí)空腹抽取肘靜脈血2 ml 用于檢測(cè)TG、TC、HDL-C、LDL-C 水平。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)、方差分析、重復(fù)測(cè)量方差分析；計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組5-HT、5-HIAA含量比較 治療前兩組5-HT、5-HIAA含量和5-HIAA/5-HT 比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第12 周末，A 組5-HIAA含量和5-HIAA/5-HT 比值顯著性高于B 組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組5-HT、5-HIAA含量比較（）

表1 兩組5-HT、5-HIAA含量比較（）

2.2 兩組血清TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較治療前，兩組TC、TG、LDL-C、HDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第4、8、12 周，B 組HDL-C 水平高于A 組，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第12 周末，A 組TC、TG、LDL-C 水平均低于B 組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 水平比較（mmol/L，）

表2 兩組血清TG、TC、HDL-C、LDL-C 水平比較（mmol/L，）

2.3 兩組體質(zhì)量比較 治療前及治療第4、8 周，兩組體質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療第12 周末，A 組體質(zhì)量顯著低于B 組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組體質(zhì)量比較（kg，）

表3 兩組體質(zhì)量比較（kg，）

2.4 兩組PANSS 總評(píng)分比較 治療前和治療第12周末，A 組PANSS 總評(píng)分是（55.00±7.83）分、（49.79±7.19）分，與B 組PANSS 總評(píng)分（53.46±8.22）分、（52.23±4.68）分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 A 組在研究期間出現(xiàn)惡心、便秘、錐體外系反應(yīng)共4 例，B 組出現(xiàn)便秘、錐體外系反應(yīng)共3 例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為28.57%（4/14）、23.08%（3/13），組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.833）。兩組出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者TESS 評(píng)分分別為（2.75±0.50）分、（2.67±0.58）分，組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療第12 周末兩組患者血常規(guī)、心電圖和肝腎功能檢查均正常。

3 討論

奧氮平是一種新型非典型性抗精神病藥物，臨床上主要用于治療精神分裂癥。與典型性抗精神病藥物比較，奧氮平不僅能有效改善精神病患者的陽性、陰性癥狀，還能夠降低錐體外系反應(yīng)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生率[9]，而奧氮平誘導(dǎo)體質(zhì)量增加、血脂異常是其主要不良反應(yīng)。體質(zhì)量增加由能量的攝入和消耗決定，當(dāng)攝入途徑不受限制而又缺乏相應(yīng)的能量消耗時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致脂肪的沉積。以奧氮平為代表的第二代抗精神病藥對(duì)能量平衡的影響已在人類研究和動(dòng)物研究中證實(shí)。奧氮平主要通過拮抗5-HT2受體抑制中樞5-HT 系統(tǒng)信號(hào)通路，增加攝食量[10～12]，誘發(fā)藥源性肥胖。早期臨床表現(xiàn)有體質(zhì)量增加、血脂和血液黏稠度升高，空腹血糖即使升高（＞5.6 mmol/L），也不超過正常范圍（＜6.1 mmol/L）。

2007 年出版的新世紀(jì)第2 版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[8]教材將肥胖分為4 型：胃熱滯脾、痰濕內(nèi)盛、脾虛濕盛、脾腎陽虛。胃熱滯脾型肥胖與《素問·奇病論》記載的“脾癉”相合?！端貑枴て娌≌摗访枋銎D之病見于消渴期之前：“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所發(fā)也……，肥者令人內(nèi)熱?！逼D以口甘為其病理特征，過食肥甘導(dǎo)致體形肥胖。因此，脾癉期的用藥應(yīng)以清熱為主?！侗静菡x》述：“黃連大苦大寒，苦燥濕，寒勝熱；心、脾、肝、腎之熱，膽、胃、大小腸之火，無不治之。”黃連瀉脾胃積熱，“于脾胃中瀉心火治亢盛，是治其本也”（《醫(yī)學(xué)綱目》）。交泰之名源于《周易》泰卦，泰卦上坤下乾，上為陽，下為陰，乾為陽，坤為陰，陽升陰降。陽中有陰，陰中有陽，陰陽交互。黃連味苦性寒，功善清中焦心熱，肉桂味辛性溫，溫補(bǔ)腎陽，寒溫并行，使清熱不傷陽，溫補(bǔ)不傷陰。明代韓懋《韓氏醫(yī)通》表述：“黃連生用為君，佐官桂少許”，明確黃連、肉桂在組方中所起作用的地位。清代王士雄《四科簡(jiǎn)效方》記載：“生川連五錢，肉桂心五分，研細(xì)，白蜜丸，名交泰丸”，明確了該方的方名、藥物用法與劑量。我們前期研究表明，黃連的主要效應(yīng)成分黃連素具有P-糖蛋白（P-gp）底物的作用性質(zhì)，肉桂可能是P-gp 的抑制劑，抑制P-gp 攜黃連素排出細(xì)胞；黃連與肉桂（1.0:0.5）、（1.0:0.1）配伍中的黃連劑量相同，黃連與肉桂（1.0:0.5）配伍因肉桂劑量較大而抑制P-gp 作用較強(qiáng)，造成其黃連主要有效成分黃連素在腸道吸收的量較大、體內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)，藥效維持時(shí)間較長(zhǎng)[7]，臨床療效較好。公認(rèn)的交泰丸由黃連、肉桂兩味藥以特殊的配伍比例（10:1）組成，治心腎不交、消渴病。隨著不斷的臨床實(shí)踐，結(jié)合同病異治、異病同治的中醫(yī)治療原則，拓展了交泰丸的內(nèi)涵和治療疾病范圍。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，黃連與肉桂（1.0:0.5）配伍改善奧氮平所致精神分裂癥患者體質(zhì)量增加等代謝障礙更有優(yōu)勢(shì)[6]，表明黃連與肉桂（1.0:0.5）干預(yù)奧氮平介導(dǎo)體質(zhì)量增加等代謝障礙有堅(jiān)實(shí)的中醫(yī)理論基礎(chǔ)和臨床試驗(yàn)依據(jù)。

中樞5-HT 是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，可抑制食欲。中樞5-HT 系統(tǒng)神經(jīng)通路起源于中縫背核和中縫核，其5-HT 神經(jīng)元纖維投射到下丘腦及幾乎全部皮質(zhì)區(qū)域[13]，5-HT 厭食欲信號(hào)經(jīng)中樞5-HT 信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)至下丘腦的攝食調(diào)控中樞。外周5-HT 不能通過血腦屏障，中樞、外周5-HT 合成與代謝酶系形成相對(duì)獨(dú)立的作用和調(diào)控體系。色氨酸羥化酶2（TPH2）多存在于中縫背核5-HT 神經(jīng)元內(nèi)，是合成5-HT 的限速酶[14]，決定5-HT 的合成及作用強(qiáng)度。神經(jīng)元胞漿內(nèi)合成的5-HT 進(jìn)入囊泡內(nèi)貯存或釋放到突觸間隙。突觸間隙5-HT 必須通過5-HT 轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）重?cái)z取至突觸前膜內(nèi)，一部分儲(chǔ)存在胞漿囊泡內(nèi)，其余被線粒體表面的單胺氧化酶（MAO）降解，最終產(chǎn)物是5-羥吲哚乙酸，伴活性氧自由基生成。5-HTRs 是突觸膜或效應(yīng)器細(xì)胞膜上的某些特殊部分，5-HT與受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用。中樞5-HT 系統(tǒng)信號(hào)通路主要由5-HT 的生物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、受體激活等重要環(huán)節(jié)組成，各環(huán)節(jié)相互協(xié)同、相互制約[15]，共同維持5-HT 信號(hào)穩(wěn)定轉(zhuǎn)導(dǎo)。我們前期研究提示，奧氮平可減少大鼠中縫背核5-HT神經(jīng)元細(xì)胞的抑制性突觸后電流而增加5-HT 釋放，打破了活性氧自由基生成和消除的動(dòng)態(tài)平衡，其慢性氧化應(yīng)激損傷造成5-HT 神經(jīng)元活性下調(diào)、5-HT 合成和釋放減少，5-HIAA含量和5-HIAA/5-HT 比值降低，中樞5-HT 系統(tǒng)信號(hào)通路被抑制[16]，增加攝食量和體質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，黃連與肉桂（1.0:0.5）配伍可顯著抑制奧氮平介導(dǎo)精神分裂癥患者體質(zhì)量增加、提高腦脊液中5-HIAA含量和5-HIAA/5-HT 比值，表明5-HT 神經(jīng)元活性上調(diào)，提示5-HT 神經(jīng)元合成和釋放5-HT 增加。其可能中樞作用機(jī)制：（1）黃連素抑制單胺氧化酶（MAO）活性[17]，減少5-HT 降解及活性氧自由基生成，保護(hù)中樞5-HT 神經(jīng)元細(xì)胞受損；（2）黃連可上調(diào)中樞腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)與再生[18]，與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體交互作用介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)都能調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路的形成和可塑性[19]，激活中樞5-HT 信號(hào)通路；（3）中樞5-HT 神經(jīng)元主要通過5-HT 以直接和間接的方式抑制下丘腦食欲素神經(jīng)元，下調(diào)食欲素（Orexin-A）表達(dá)[20]，抑制攝食和體質(zhì)量增加。本研究結(jié)果還顯示，黃連與肉桂配伍對(duì)精神分裂癥患者PANSS 總評(píng)分無明顯影響，推測(cè)黃連與肉桂配伍不僅作用于中樞5-HT 系統(tǒng)信號(hào)通路，還可能通過中樞的多靶點(diǎn)作用而維持中樞整體機(jī)能的動(dòng)態(tài)平衡，不影響精神分裂癥臨床療效。

本研究結(jié)果還表明，黃連與肉桂配伍顯著降低了患者TG、TC、LDL-C 水平。黃連主要成分黃連素可顯著增加腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化水平[21]，抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白mRNA 的表達(dá)，減少脂質(zhì)合成[22]，抑制奧氮平引起血脂異常。兩組患者不良反應(yīng)很少、很輕微，被試者均能接受。

綜上所述，黃連與肉桂配伍可能通過抗氧化應(yīng)激損傷而上調(diào)中樞5-HT 神經(jīng)元活性，促進(jìn)5-HT 合成和釋放，激活中樞5-HT 系統(tǒng)信號(hào)通路，抑制攝食和體質(zhì)量增加。本研究存在的局限及下一步研究計(jì)劃：（1）未能檢測(cè)黃連與肉桂配伍影響中樞5-HT 系統(tǒng)信號(hào)通路的5-HT 生物合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、受體激活等相關(guān)蛋白表達(dá)情況。（2）后續(xù)實(shí)驗(yàn)將基于奧氮平介導(dǎo)體質(zhì)量增加等代謝障礙的大鼠模型進(jìn)行黃連與肉桂配伍干預(yù)研究，利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)分析其中樞5-HT 系統(tǒng)信號(hào)通路相關(guān)蛋白差異表達(dá)情況，從整體水平探究黃連與肉桂配伍干預(yù)奧氮平致大鼠體質(zhì)量增加等代謝障礙的中樞5-HT 作用機(jī)制，為探尋更有效干預(yù)靶點(diǎn)奠定基礎(chǔ)。