張冬萍 李瑩 劉雨琪 周智洋

1 前海人壽廣州總醫(yī)院放射診斷科 511300；2 廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院PET/CT 中心 528000

原發(fā)灶不明的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌主要包括轉(zhuǎn)移性鱗癌和腺癌。Nakamura 等[1]認(rèn)為，在原發(fā)灶不明的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌中鱗癌約占81.1%，其預(yù)后較好；腺癌約占7.6%，其中65%來自頸外（肺、胃腸道等），且預(yù)后較差。原發(fā)灶不明的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者的原發(fā)灶通常比較隱匿，常缺乏典型的臨床癥狀，雖采用多種影像學(xué)技術(shù)檢測(cè)，往往也難以發(fā)現(xiàn)這些病灶，給臨床診斷和治療帶來了較大的困難。PET/CT 作為一種全身顯像技術(shù)，兼具功能顯像和解剖顯像的優(yōu)勢(shì)，能夠有效避免病灶的遺漏，對(duì)于惡性腫瘤的檢出有著較高的靈敏度和特異度[2]。但是，18F-FDG PET/CT 在原發(fā)灶不明的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者原發(fā)灶檢測(cè)中的具體價(jià)值、這類原發(fā)惡性腫瘤的相關(guān)臨床表現(xiàn)及其他常規(guī)手段難以檢出的原因仍鮮見報(bào)道，且無定論[3-4]。為了探討18F-FDG PET/CT 在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者原發(fā)灶檢測(cè)中的臨床價(jià)值，本研究對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者的18F-FDG PET/CT顯像結(jié)果及臨床相關(guān)資料進(jìn)行了回顧性研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018 年3 月至2020 年11 月因發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌（部分病灶病理分化程度明確）而原發(fā)灶不明于廣東省佛山市禪城區(qū)中心醫(yī)院PET/CT 中心行18F-FDG PET/CT 檢查的56 例患者進(jìn)行回顧性研究，其中男性44 例、女性12 例，年齡19～81 歲，中位年齡51 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌，檢查前未發(fā)現(xiàn)可疑原發(fā)灶，原發(fā)灶經(jīng)組織病理學(xué)檢查或臨床隨訪確診。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有惡性腫瘤病史；（2）不接受長(zhǎng)期隨訪；（3）臨床資料不完整。所有患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌均于18F-FDG PET/CT 顯像前經(jīng)過組織病理學(xué)檢查確診，原發(fā)灶經(jīng)組織病理學(xué)檢查或臨床隨訪確診。所有患者或家屬均于檢查前簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

1.2 主要儀器與顯像劑

顯像儀器為德國(guó)西門子公司Biograph mCT128型PET/CT。18F-FDG 由廣東回旋醫(yī)藥科技股份公司的回旋加速器中的模塊自動(dòng)合成，放射化學(xué)純度＞95%。

1.3 顯像方法及圖像處理

患者空腹6 h 以上，于平靜狀態(tài)下經(jīng)手背靜脈注射18F-FDG，注射劑量3.70～5.55 MBq/kg?；颊哂诎凳覂?nèi)靜臥休息約1 h，排空膀胱后行全身PET/CT 顯像。先進(jìn)行CT 平掃，參數(shù)：管電壓120 kV、管電流110 mA、層厚5 mm、間隔5 mm。隨后進(jìn)行PET 掃描，采用三維數(shù)據(jù)采集模式，2 min/床位，掃描范圍從股骨中段至顱頂，根據(jù)患者身高采集6～8 個(gè)床位，必要時(shí)增加雙下肢掃描、局部延遲顯像及局部CT 薄層掃描。采用CT 平掃數(shù)據(jù)對(duì)PET 圖像進(jìn)行衰減校正，PET 圖像采用有序子集最大期望值迭代法重建；CT 重建采用標(biāo)準(zhǔn)重建法，矩陣512×512，層厚2 mm。獲得PET、CT 及PET/CT 融合圖像后，均通過西門子后處理工作站Syngo.Via 進(jìn)行顯示。

1.4 圖像分析及診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有PET/CT 融合圖像、PET 圖像和CT 圖像均進(jìn)行幀對(duì)幀對(duì)比分析。PET/CT 圖像中病灶的18F-FDG 攝取明顯高于周圍組織，且呈結(jié)節(jié)狀、塊狀或條塊狀，則診斷為陽性病灶。陽性病灶由2 位有多年P(guān)ET/CT 診斷經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師（1 位主治醫(yī)師、1 位副主任醫(yī)師）目測(cè)確認(rèn)，意見不一致時(shí)以副主任醫(yī)師的意見為準(zhǔn)。沿異常濃聚病灶周邊勾畫ROI，由計(jì)算機(jī)計(jì)算SUV，取其SUVmax，結(jié)合SUV 及相應(yīng)部位的CT 斷層圖像作出陽性判斷。依據(jù)組織病理學(xué)檢查、PET/CT 復(fù)查、CT、MRI 及超聲等多項(xiàng)檢查及臨床隨訪的綜合結(jié)果進(jìn)行最終確診，隨訪時(shí)間為3～25 個(gè)月。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用IBM SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用雙變量相關(guān)分析法分析原發(fā)灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的SUVmax的相關(guān)性，計(jì)算Pearson 積差相關(guān)系數(shù)r。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)灶的檢出情況

56 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶鱗癌患者中，18F-FDG PET/CT 檢測(cè)原發(fā)灶陽性44 例，其中真陽性42 例、假陽性2 例，檢出率為75.0%（42/56）。42 例真陽性分別為鼻咽癌26 例、喉癌4 例、扁桃腺癌3 例、頜下腺癌1 例、食管癌3 例、肺癌3 例、宮頸癌2 例；2 例假陽性均為鼻咽部炎癥誤診為鼻咽癌。PET/CT 檢測(cè)原發(fā)灶假陰性1 例，為鼻咽癌誤診為鼻咽部炎癥。另外11 例患者18F-FDG PET/CT 未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶，其中1 例在1 年后的PET/CT 隨訪中確診為肺癌；其余10 例至隨訪結(jié)束仍未找到原發(fā)灶（其中5 例死亡）。

2.2 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶部位與原發(fā)灶之間的關(guān)系

56 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者中，中上頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者49 例，PET/CT 檢出37 例（表1），檢出率為75.5%（37/49），其中頭頸部腫瘤33 例[占89.2%（33/37），分別為鼻咽癌（圖1）25 例、扁桃體癌3 例、頜下腺癌1 例、喉癌4例]，非頭頸部腫瘤4 例[占10.8%（4/37），分別為肺癌2 例、食管癌1 例、宮頸癌1 例]；鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者5 例，PET/CT 檢出4 例，檢出率為80.0%（4/5），其中頭頸部腫瘤1 例（鼻咽癌），非頭頸部腫瘤3 例（食管癌2 例、宮頸癌1 例）；腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者1 例，原發(fā)灶未檢出；腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者1 例，原發(fā)灶為肺癌（PET/CT 檢出）。

圖1 右頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者（女性，38 歲）的18F-FDG PET/CT 顯像圖 A 為全身最大密度投影圖；B 為CT 圖，箭頭所示為鼻咽頂后壁原發(fā)灶；C～E 為PET/CT 融合圖，分別示鼻咽頂后壁原發(fā)灶（C，箭頭所示）和雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶（D、E，箭頭所示）。FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT 為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 1 18F-FDG PET/CT images of a patient(female, 38 years old) with right neck lymph node metastatic squamous cell carcinoma

表1 18F-FDG PET/CT 檢出的42 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌真陽性患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶部位和腫瘤原發(fā)灶的情況（例）Table 1 Relationship between lymph node metastasis and primary tumor in 42 patients with lymph node metastatic squamous cell carcinoma detected by 18F-FDG PET/CT (case)

2.3 原發(fā)灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶SUVmax 的相關(guān)性

56 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者中，18F-FDGPET/CT 檢出原發(fā)灶44 例，其中5 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶檢查時(shí)已被局部切除，2 例為誤診（假陽性），故最終納入雙變量相關(guān)分析的共37 例，分析結(jié)果表明，原發(fā)灶與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶的SUVmax在一定程度上具有一致性（r=0.320，P=0.027）。

2.4 原發(fā)灶的檢出與腫瘤分化程度

56 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者中，分化程度明確者30 例，其中低分化癌25 例，18F-FDG PET/CT顯像檢出原發(fā)灶19 例（檢出率76.0%）；中、高分化癌5 例，18F-FDG PET/CT 顯像檢出全部原發(fā)灶（檢出率100%）。

3 討論

近十年來，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率和病死率分別以每年約3.9%和2.5%的速度增長(zhǎng)[5-8]。目前，因發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大且經(jīng)組織病理學(xué)檢查診斷為惡性腫瘤，卻不伴有其他特定臟器和組織病變的明顯臨床癥狀，行多種輔助檢查仍未能找到原發(fā)灶的患者很多，該問題一直困擾著臨床醫(yī)師、患者及其家屬。在原發(fā)灶檢測(cè)方面，常用的方法包括腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、影像學(xué)檢查（超聲、CT、MRI、PET、PET/CT）和內(nèi)鏡檢查[9]等。鱗癌常發(fā)生在鱗狀上皮覆蓋的部位，如喉、食管、支氣管、子宮頸和陰道等部位。淋巴道轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見的生物學(xué)行為，Kazmierczak等[10]發(fā)現(xiàn)，影像學(xué)檢查在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌的原發(fā)灶檢測(cè)中具有重要作用，其中全身CT 掃描對(duì)原發(fā)灶的檢出率為22%、全身MRI 為36%、全身PET/CT 為28%～57%，這提示PET/CT 在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者原發(fā)灶的檢測(cè)中具有重要作用。尤其是對(duì)轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶的影像學(xué)表現(xiàn)不典型的患者，盡管臨床上采用范圍不斷擴(kuò)大的CT 和MRI檢查，仍有大部分患者不能確定原發(fā)灶。這種情況下，由于原發(fā)灶不明確，導(dǎo)致治療無明確目標(biāo)、不良反應(yīng)多，故療效及預(yù)后差。在無典型癥狀的惡性腫瘤患者原發(fā)灶檢測(cè)中，18F-FDG PET/CT 一次檢查便可在全身范圍探查可疑原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶，明確淋巴結(jié)的全身分布和其他組織轉(zhuǎn)移的分期，對(duì)原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌治療方案的制定有重要價(jià)值，尤其是對(duì)于頭頸部原發(fā)灶的檢出，為臨床決定先手術(shù)還是先放化療提供了重要依據(jù)[11]，也在一定程度上避免了精力和財(cái)力的浪費(fèi)。在指導(dǎo)組織病理學(xué)取樣方面，18F-FDG PET/CT 檢查可提供較為準(zhǔn)確和有價(jià)值的定位，從而提高了活檢的陽性率[10]。

本研究56 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者中，18F-FDG PET/CT 檢出原發(fā)灶44 例，其中28 例為鼻咽癌（含誤診2 例），這與廣東省為鼻咽癌高發(fā)省份有一定關(guān)系[12]。本研究中原發(fā)灶的檢出率明顯高于以往類似研究得出的結(jié)果[13]，這可能與本研究中研究對(duì)象僅為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者，以及一部分患者臨床癥狀不典型而導(dǎo)致常規(guī)檢查手段針對(duì)性不強(qiáng)，故原發(fā)灶未能及時(shí)檢出有關(guān)。本研究中PET/CT 診斷為鼻咽癌的2 例患者，組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為鼻咽部炎癥；而PET/CT 診斷為鼻咽部炎癥的1 例患者，組織病理學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)為鼻咽癌。對(duì)于鼻咽部PET/CT 診斷為陽性的病灶，炎癥與腫瘤的鑒別仍然是診斷的難點(diǎn)，需結(jié)合病史及病灶形態(tài)進(jìn)行綜合判斷，而鼻咽部代謝增高病灶的組織病理學(xué)檢查仍然是治療前的必要步驟。本研究11 例原發(fā)灶未檢出的患者中，1 例PET/CT 顯像全陰性患者1 年后復(fù)查PET/CT 發(fā)現(xiàn)右肺癌且伴全身廣泛轉(zhuǎn)移；另10 例至隨訪結(jié)束，原發(fā)灶仍未明確，可能的原因如下：（1）原發(fā)灶微小，在目前的顯像分辨率下無法被顯示出；（2）轉(zhuǎn)移灶太多太大，原發(fā)灶隱藏于其中；（3）原發(fā)灶可能已經(jīng)消失。

腫瘤轉(zhuǎn)移不是隨機(jī)的，而是具有轉(zhuǎn)移途徑的傾向性[14]，也有轉(zhuǎn)移概率及發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)間的差別。掌握腫瘤轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)和規(guī)律，對(duì)臨床診治有重要意義。王成鋒和趙平[15]對(duì)1273 例原發(fā)灶不明的腫瘤患者進(jìn)行的回顧性研究結(jié)果顯示，腫瘤好發(fā)轉(zhuǎn)移部位中67%為淋巴結(jié)，以頸部淋巴結(jié)為主。本研究中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶首發(fā)部位為頸部的患者占87.5%（49/56），這可能與本研究的病例數(shù)較少有關(guān)。本研究中絕大多數(shù)患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況符合惡性腫瘤的常規(guī)轉(zhuǎn)移規(guī)律，但在研究中意外發(fā)現(xiàn)了國(guó)內(nèi)外鮮見報(bào)道的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況2 例：1 例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌原發(fā)灶為宮頸癌，另1 例腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌原發(fā)灶為肺癌。這2 例患者在未行PET/CT 檢查前無原發(fā)灶腫瘤的相關(guān)癥狀。按照淋巴結(jié)的常規(guī)轉(zhuǎn)移規(guī)律，腹膜后區(qū)域以及腹腔臟器的繁多使得腹膜后區(qū)域的腫瘤轉(zhuǎn)移情況往往很難得到清晰顯示，進(jìn)行針對(duì)性的傳統(tǒng)局部影像學(xué)檢查很難發(fā)現(xiàn)以上2 例患者的原發(fā)灶，18F-FDG PET/CT 全身顯像不僅為這類患者提供了原發(fā)灶的診斷，而且明確了周圍組織和臟器受侵犯的具體情況。

劉方穎等[16]的研究結(jié)果顯示，非小細(xì)胞肺癌增殖細(xì)胞核抗原高表達(dá)者具有18F-FDG 高攝取的趨勢(shì)。增殖細(xì)胞核抗原是一種僅在增殖細(xì)胞中合成或表達(dá)的核內(nèi)多肽，其含量變化與DNA 合成具有一致性，其高表達(dá)提示細(xì)胞內(nèi)DNA 合成活躍，是臨床判斷腫瘤細(xì)胞增殖和惡性程度的常用指標(biāo)之一。本研究結(jié)果顯示，37 例患者原發(fā)灶SUVmax與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶SUVmax具有一致性，提示腫瘤的轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶的腫瘤細(xì)胞增殖能力可能具有一致性?；谶@一特性，在腫瘤的臨床分期、療效評(píng)價(jià)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)方面，18F-FDG PET/CT 顯像能夠根據(jù)病灶代謝程度提示惡性腫瘤的邊界、區(qū)別壞死與復(fù)發(fā)或殘留組織。但由于本研究的病例數(shù)有限，此結(jié)論尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步探討。

腫瘤分化程度越低，說明惡性程度越高，對(duì)放化療越敏感，這些低分化腫瘤患者的原發(fā)灶若能被及早診斷，患者的生存質(zhì)量無疑將得到很大的提高。殷玉林等[17]對(duì)頸部原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移癌的研究結(jié)果顯示，中上頸淋巴結(jié)低分化轉(zhuǎn)移癌的原發(fā)灶多數(shù)來自頭頸部腫瘤，特別是鼻咽部，其分化程度低，惡性程度高，對(duì)放化療敏感。本研究56 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌患者中，分化程度明確者30 例，18F-FDG PET/CT 檢查對(duì)低分化鱗癌患者具有較高的檢出率，為其治療爭(zhēng)取了時(shí)間。本研究中，中高分化癌患者較少，故18F-FDG PET/CT 在這類患者原發(fā)灶檢測(cè)中的價(jià)值仍有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究證實(shí)。

PET/CT 的出現(xiàn)是影像醫(yī)學(xué)發(fā)展中的一個(gè)里程碑，其提供了一種全新的檢測(cè)原發(fā)灶的方法。但是，由于炎癥同樣可以引起18F-FDG 高代謝，部分特定組織類型的惡性腫瘤[18]（如腎透明細(xì)胞癌、卵巢囊腺癌、胰腺癌、肝癌等）對(duì)18F-FDG 的攝取不敏感，這些問題的解決還有待于新型藥物的研發(fā)、臨床的合理使用以及臨床診斷經(jīng)驗(yàn)的不斷總結(jié)。近年來，68Ga-成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑在多種上皮惡性腫瘤顯像方面的研究陸續(xù)展開，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)68Ga-成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑 PET/CT 在食管癌中顯示了明顯的腫瘤部位顯像劑濃聚，可為靶區(qū)容積的確定提供額外的信息，有助于避免腫瘤的漏診[19]；另外，還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)68Ga-成纖維細(xì)胞激活蛋白抑制劑 PET/CT 在一定程度上發(fā)現(xiàn)了更多的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶[20]。但由于經(jīng)驗(yàn)有限，仍需要進(jìn)一步的研究探討。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 張冬萍負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)的試驗(yàn)、數(shù)據(jù)的獲取與分析、論文的撰寫與修改；李瑩負(fù)責(zé)現(xiàn)場(chǎng)的試驗(yàn)；劉雨琪負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的獲取與分析；周智洋負(fù)責(zé)論文的審閱。