趙潤(rùn)澤 張一帆

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 200025

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一種罕見的異質(zhì)性腫瘤，其發(fā)病率近十年來逐年升高[1]。NEN 主要起源于上呼吸道、小腸、十二指腸和胰腺等的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞[2]。根據(jù)分化程度和增殖活性的不同，NEN 可以分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC），NET 又可進(jìn)一步分為G1、G2 和G3 級(jí)[3]。NEN 具有高度的時(shí)空異質(zhì)性，因此，行病灶局部穿刺活檢難以反映其整體病理學(xué)特性[4]。功能顯像能夠無創(chuàng)且實(shí)時(shí)地反映腫瘤的受體表達(dá)和代謝活性等情況，對(duì)于NEN 的診療起著重要作用。大多數(shù)NEN 細(xì)胞表面表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）。通常，NET 中SSTR 的表達(dá)水平高于NEC，因此，68Ga標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物（somatostatin analog，SSA）68Ga-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7,10-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid，DOTA）-SSA 主要用于NET 的診斷和分級(jí)[5]；而NEC 則表現(xiàn)出較高的增殖活性，因此更適合反映糖代謝狀況的18F-FDG PET/CT[6]。

1 雙示蹤劑PET/CT 在NEN 診斷和分期中的應(yīng)用

目前，68Ga-DOTA-SSA PET/CT 已被推薦為診斷NET 的首選影像學(xué)檢測(cè)手段[7]。68Ga-DOTA-SSA由以下3 部分組成：SSA 部分可以是酪氨酸3-奧曲肽（Tyr3-octreotide，TOC）、萘丙氨酸3-奧曲肽（NaI3-octreotide，NOC）或酪氨酸3-奧曲肽衍生物（Tyr3-octreotate，TATE），螯合劑部分為DOTA，二者相連后再與68Ga 螯合形成示蹤劑。根據(jù)SSA 部分的不同，目前常用的68Ga-DOTA-SSA 主要分為68Ga-DOTA-TOC，68Ga-DOTA-NOC 和68Ga-DOTATATE。3 種顯像劑均與SSTR2 有較強(qiáng)的親和力，其中，68Ga-DOTA-TATE 與SSTR2 的親和力最高，且能檢測(cè)出更多病灶，因而在臨床中得到廣泛應(yīng)用[8-9]。此外，68Ga-DOTA-TOC 還可與SSTR5 結(jié)合，68Ga-DOTA-NOC 還可與SSTR3 和SSTR5 結(jié)合[10]。68Ga-DOTA-SSA PET/CT 的診斷靈敏度比早期臨床應(yīng)用的111In-噴曲肽SPECT 高[11-12]。同時(shí)，PET/CT也具有比SPECT/CT 更高的空間分辨率、更少的掃描次數(shù)和更低的單次輻射暴露[13]。Treglia 等[14]對(duì)16 篇文獻(xiàn)中共計(jì)567 例患者的臨床資料進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，68Ga-DOTA-SSA PET 或PET/CT對(duì)NET 的診斷靈敏度和特異度分別為93%和91%，ROC 的AUC 為0.96，這說明68Ga-DOTA-SSA PET或PET/CT 能夠精確診斷NET。因?yàn)?8Ga-DOTASSA PET/CT 對(duì)NET 的檢出率明顯高于常規(guī)CT 和MRI[15]，故其對(duì)于轉(zhuǎn)移患者原發(fā)腫瘤的尋找及較小的腫瘤轉(zhuǎn)移灶的發(fā)現(xiàn)均具有重要價(jià)值。

目前，18F-FDG PET/CT 在NEN 中并不推薦常規(guī)應(yīng)用，除非組織病理學(xué)檢查結(jié)果提示為G3 級(jí)NET 或NEC[16-17]。這是因?yàn)橹械头旨?jí)的NET 的增殖速率和代謝活性較低，18F-FDG PET/CT 的診斷靈敏度較低。研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT 在G1和G2 級(jí)胃腸胰NET 中的診斷靈敏度為40%～60%，而在G3 級(jí)腫瘤中的診斷靈敏度高達(dá)95%[18-19]。還有研究結(jié)果表明，NEN 的糖代謝情況與腫瘤的侵襲性相關(guān)，因此，18F-FDG PET/CT 更適用于侵襲性NEN 的診斷[20]。

68Ga-DOTA-SSA PET/CT 對(duì)NEN 診斷和分期的準(zhǔn)確率比18F-FDG 高[18,21]，但其對(duì)NEC 的診斷存在局限性，這是因?yàn)镹EC 細(xì)胞膜上SSTR 的表達(dá)水平較低，故聯(lián)合應(yīng)用18F-FDG 和68Ga-DOTA-SSA進(jìn)行雙示蹤劑顯像更有利于NEN 的診斷。Kayani等[18]的研究結(jié)果表明，單獨(dú)應(yīng)用18F-FDG PET/CT診斷NEN 的靈敏度為66%，單獨(dú)應(yīng)用68Ga-DOTATATE PET/CT 的診斷靈敏度為82%，雙示蹤劑顯像的診斷靈敏度為92%。

雙示蹤劑顯像在NEN 患者的術(shù)前分期中也有重要價(jià)值。研究結(jié)果顯示，患者術(shù)前行68Ga-DOTASSA PET 可以提供額外的信息，這使得20%～60%的患者改變了手術(shù)方案[15,22-23]。Frilling 等[15]的研究結(jié)果表明，與傳統(tǒng)的CT 或MRI 相比，對(duì)52 例NET 患者行68Ga-DOTA-TOC PET/CT 促使31 例患者的手術(shù)方案發(fā)生改變，其中3 例患者分別檢出了空腸、回腸和胰腺的原發(fā)灶，22 例患者檢出了另外的肝內(nèi)或肝外轉(zhuǎn)移灶。Ilhan 等[22]通過對(duì)術(shù)前行68Ga-DOTA-TATE PET 的44 例NET 患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，18 例胰腺NET 患者和26 例回腸NET患者中分別有6 例和3 例改變了手術(shù)方案，且從圖像中獲得了更多信息，如修正原發(fā)灶的長(zhǎng)徑、擴(kuò)大或縮小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的范圍等。Cingarlini 等[24]通過對(duì)35 例術(shù)前行68Ga-DOTA-TOC 和18F-FDG PET/CT的低分級(jí)胰腺NET 患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，21例18F-FDG PET/CT 結(jié)果呈陽(yáng)性的患者的病灶比結(jié)果呈陰性的患者的病灶體積更大，且更容易伴隨區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此，他們認(rèn)為應(yīng)用雙示蹤劑顯像進(jìn)行術(shù)前評(píng)估可以指導(dǎo)患者手術(shù)方案的選擇。

2 雙示蹤劑PET/CT 在NEN 分級(jí)中的應(yīng)用

依據(jù)核分裂象數(shù)和增殖細(xì)胞核抗原Ki-67（簡(jiǎn)稱Ki-67）指數(shù)的不同，WHO 將NEN 分為G1、G2和G3 3 個(gè)級(jí)別。G1 級(jí)：核分裂象數(shù)＜每10 個(gè)高倍視野2 個(gè)細(xì)胞，且Ki-67 指數(shù)≤2%；G2 級(jí)：核分裂象數(shù)為每10 個(gè)高倍視野2～20 個(gè)細(xì)胞，且Ki-67指數(shù)為3%～20%；G3 級(jí)：核分裂象數(shù)＞每10 個(gè)高倍視野20 個(gè)細(xì)胞，且Ki-67 指數(shù)＞20%[3]。Ki-67 指數(shù)越高表明增殖活性越強(qiáng)，預(yù)后越差。

在胃腸胰NEN 中，低分級(jí)的惡性腫瘤比高分級(jí)多[25]。通過對(duì)胰腺NEN 患者的術(shù)后情況進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤18F-FDG PET/CT 的SUVmax與其分級(jí)顯著相關(guān)，18F-FDG PET/CT 鑒別G3 級(jí)與G1 或G2級(jí)腫瘤的靈敏度，特異度和準(zhǔn)確率分別為100%、62.5%和66.7%[26]。Zhang 等[27]對(duì)83 例胃腸胰NEN患者行18F-FDG 和68Ga-DOTA-TATE 雙示蹤劑顯像后發(fā)現(xiàn)，腫瘤68Ga-DOTA-TATE PET/CT 的SUVmax與Ki-67 指數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)，18F-FDG PET/CT 的SUVmax與Ki-67 指數(shù)呈顯著正相關(guān)。除了常規(guī)的SUVmax，雙示蹤劑顯像的其他參數(shù)（如總病灶糖酵解和總病灶SSTR 表達(dá)）也與腫瘤分級(jí)有相關(guān)性。此外，Abdulrezzak 等[28]對(duì)41 例NEN 患者進(jìn)行的研究結(jié)果表明，G1 級(jí)NET 患者68Ga-DOTA-TATE PET/CT 的SUVmax和總病灶SSTR 表達(dá)高于18F-FDG PET/CT 的SUVmax和總病灶糖酵解；而G3 級(jí)NET患者18F-FDG PET/CT 的SUVmax和總病灶糖酵解高于68Ga-DOTA-TATE PET/CT 的SUVmax和總病灶SSTR 表達(dá)。

Fisseler-Eckhoff 和Demes[29]發(fā)現(xiàn)，肺部的NEN多為高分級(jí)。高分級(jí)的NEC 通常對(duì)18F-FDG 高攝取而對(duì)68Ga-DOTA-SSA 低攝??；相反，惰性的低分級(jí)肺部NET（即典型的支氣管類癌）對(duì)18F-FDG 低攝取，對(duì)68Ga-DOTA-SSA 高攝取。68Ga-DOTA-SSA PET/CT 在診斷的特異度方面優(yōu)于18F-FDG PET/CT，尤其可以準(zhǔn)確鑒別支氣管內(nèi)腫瘤與肺不張；肺部NEN 對(duì)18F-FDG 和68Ga-DOTA-TATE 的攝取與腫瘤分級(jí)具有良好的相關(guān)性，典型的支氣管類癌對(duì)68Ga-DOTA-TATE 的攝取比18F-FDG 高，而非典型類癌和高分級(jí)類癌則相反[30]。因此，臨床上應(yīng)用雙示蹤劑顯像可以提示腫瘤的侵襲性程度，且對(duì)于腫瘤的分期、患者的隨訪以及療效的評(píng)價(jià)等都有重要意義。

此前，研究者普遍認(rèn)為18F-FDG PET 在NET顯像中的陽(yáng)性率較低，因而較少用于NET 的分級(jí)，但最新的研究結(jié)果表明，在NET 的分級(jí)中，18F-FDG PET/CT 可以比68Ga-DOTA-TATE PET/CT提供更多的信息，且68Ga-DOTA-TATE PET/CT 和18F-FDG PET/CT 的SUV 均與腫瘤的分級(jí)相關(guān)，表現(xiàn)為低分級(jí)的腫瘤更多地?cái)z取68Ga-DOTA-TATE，而高分級(jí)的腫瘤更多地?cái)z取18F-FDG；然而，如果只考慮中低分級(jí)的腫瘤，只有18F-FDG PET/CT 的SUV 與腫瘤的分級(jí)有顯著相關(guān)性，即G2 級(jí)NET比G1 級(jí)有更高的18F-FDG 攝?。?8Ga-DOTA-TATE在G1、G2 級(jí)NET 中的攝取相似[18]。

3 雙示蹤劑PET/CT 在治療方案的選擇與療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

分化程度低的NEC 呈現(xiàn)出快速進(jìn)展的生物學(xué)行為，而分化程度相對(duì)高的NET 則進(jìn)展緩慢，兩者的治療策略不同。由于現(xiàn)有的治療方案長(zhǎng)期使用有不良反應(yīng)，因此，有效鑒別快速進(jìn)展的NEC 與相對(duì)惰性的NET 十分重要。

68Ga-DOTA-SSA PET/CT 可以顯示NET 細(xì)胞上SSTR 的表達(dá)，是預(yù)測(cè)SSA 和肽受體放射性核素治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）療效的有利工具[9]。有研究結(jié)果表明，68Ga-DOTASSA PET/CT 的SUVmax與腫瘤細(xì)胞的SSTR 表達(dá)水平相關(guān)[31]，SUVmax高的患者接受PRRT 后的癥狀緩解率高[32]。因此，病灶的18F-FDG PET/CT 結(jié)果呈陽(yáng)性而68Ga-DOTA-SSA PET/CT 結(jié)果呈陰性的患者不能進(jìn)行PRRT，可能更需要傳統(tǒng)的化療[33]或其他靶向藥物[如依維莫司（everolimus）或舒尼替尼（sunitinib）]治療[34-35]。Thapa 等[36]對(duì)50 例轉(zhuǎn)移性胃腸胰NEN 患者接受PRRT 前后的18F-FDG 和68Ga-DOTA-TATE 雙示蹤劑顯像結(jié)果進(jìn)行研究，結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 結(jié)果呈陽(yáng)性的患者的治療效果較差，因此，他們認(rèn)為雙示蹤顯像更有助于篩選出PRRT 獲益的患者。

4 雙示蹤劑PET/CT 在預(yù)后評(píng)估中的應(yīng)用

NEN 轉(zhuǎn)移患者的生存期差異很大（從幾周至數(shù)年），因此，準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估對(duì)優(yōu)化疾病管理至關(guān)重要。由于NEN 具有異質(zhì)性，TNM 分期和活檢樣本的Ki-67 指數(shù)不能完全反映NEN 的侵襲性和預(yù)后，因此，功能顯像在預(yù)后的整體評(píng)估方面具有巨大潛力。

腫瘤對(duì)18F-FDG 的攝取與Ki-67 指數(shù)相關(guān)，高攝取預(yù)示高Ki-67 指數(shù)和較差的患者預(yù)后。Binderup等[37]的研究結(jié)果表明，18F-FDG PET/CT 結(jié)果呈陽(yáng)性的NEN 患者與結(jié)果呈陰性的患者的無進(jìn)展生存期存在顯著差異，18F-FDG PET/CT 是預(yù)測(cè)NEN 預(yù)后的獨(dú)立因素，其中，18F-FDG PET/CT 結(jié)果呈陽(yáng)性的患者與結(jié)果呈陰性的患者的風(fēng)險(xiǎn)比率為10，其對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率甚至超過了Ki-67 指數(shù)。一項(xiàng)對(duì)38 例胃腸胰NEN 患者的長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT 結(jié)果呈陽(yáng)性的患者的4 年總生存率為0，而結(jié)果呈陰性的患者的4 年總生存率為87%[38]。此外，一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性NEN患者的前瞻性研究結(jié)果顯示，18F-FDG PET/CT 結(jié)果呈陽(yáng)性的患者的總生存期和無進(jìn)展生存期更短，且預(yù)后更差[39]。對(duì)于非轉(zhuǎn)移性NEN 患者，18F-FDG PET/CT 可以預(yù)測(cè)接受手術(shù)治療的患者的預(yù)后。Tomimaru 等[26]通過對(duì)36 例非轉(zhuǎn)移性胰腺NEN 患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT 的SUVmax與腫瘤的分級(jí)相關(guān)，也與患者術(shù)后的無進(jìn)展生存期顯著相關(guān)。

將18F-FDG 與68Ga-DOTA-SSA 聯(lián)合進(jìn)行雙示蹤劑顯像可以提供更多的預(yù)后信息。68Ga-DOTA-SSA多濃聚于低分級(jí)的NEN 病灶，而18F-FDG 多濃聚于更具侵襲性的高分級(jí)NEN 病灶[40]。若轉(zhuǎn)移灶攝取18F-FDG 而不攝取68Ga-DOTA-SSA，其可能為高分級(jí)的NEC，疾病進(jìn)展快速且預(yù)后較差；若轉(zhuǎn)移灶攝取68Ga-DOTA-SSA 而不攝取18F-FDG，則其疾病進(jìn)展可能緩慢且預(yù)后較好。一項(xiàng)對(duì)83 例接受雙示蹤劑顯像的胃腸胰NEN 患者進(jìn)行的回顧性研究得到了相似結(jié)果，即18F-FDG 的攝取與腫瘤的侵襲性相關(guān)，僅攝取18F-FDG 的患者的預(yù)后最差，而僅攝取68Ga-DOTA-TATE 的患者的預(yù)后最好[27]。因此，Chan 等[41]提出用18F-FDG 與68Ga-DOTA-TATE雙示蹤劑NETPET 評(píng)分系統(tǒng)來描述病灶和評(píng)估預(yù)后，該系統(tǒng)將病灶的攝取分為P1 級(jí)（18F-FDG 攝取陰性而68Ga-DOTA-TATE 攝取強(qiáng)陽(yáng)性）至P5 級(jí)（18F-FDG 攝取強(qiáng)陽(yáng)性而68Ga-DOTA-TATE 攝取陰性）5 個(gè)等級(jí)，P2 級(jí)至P4 級(jí)的病灶同時(shí)表現(xiàn)出2 種示蹤劑攝取陽(yáng)性，從P2 級(jí)至P4 級(jí)，病灶對(duì)18F-FDG 的攝取逐漸升高（相對(duì)于68Ga-DOTA-TATE的攝?。?，P0 級(jí)病灶的雙示蹤劑顯像結(jié)果正常。研究結(jié)果表明，患者的總生存期與NETPET 分級(jí)顯著相關(guān)，這為建立雙示蹤劑顯像分級(jí)系統(tǒng)提供了臨床依據(jù)。

5 小結(jié)與展望

18F-FDG 和68Ga-DOTA-SSA 雙示蹤劑PET/CT對(duì)NEN 的診療具有重要價(jià)值，其可以反映腫瘤的異質(zhì)性，且可以用于腫瘤的診斷和分期、治療方案的選擇以及預(yù)后評(píng)估。68Ga-DOTA-SSA PET/CT 常規(guī)應(yīng)用于中低分級(jí)的NEN，而18F-FDG PET/CT 多應(yīng)用于增殖活性較高的NEN。在相對(duì)惰性的腫瘤中，18F-FDG 的應(yīng)用尚有爭(zhēng)議，雙示蹤劑PET/CT或許是有價(jià)值的診斷工具。68Ga-DOTA-SSA PET/CT被認(rèn)為是PRRT 有效性的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子，而18F-FDG PET/CT 能否同樣成為PRRT 有效性的預(yù)測(cè)因子仍有待進(jìn)一步的研究，同時(shí)，雙示蹤劑功能顯像在早期治療有效性評(píng)價(jià)中的作用還需要進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 趙潤(rùn)澤負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索、綜述的撰寫；張一帆負(fù)責(zé)綜述的選題、審閱與修訂。