孫悅瀅,劉金彪,盧博為,謝志強(qiáng),盧俊瑞*
(1.天津理工大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,天津300384;2.天津大學(xué) 化工學(xué)院,天津300072;3.天津瑞嶺化工有限公司,天津300384;4.南開大學(xué) 化學(xué)學(xué)院,天津300071)
苯并咪唑類衍生物具有多種生物活性,廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)領(lǐng)域[1-5],可用作設(shè)計抗癌、抗高血壓[6-7]、抗菌、抗病毒[8]等藥物的核心結(jié)構(gòu)單元。例如奧美拉唑、多潘立酮、阿苯達(dá)唑、匹莫奇特[9-10]等可有效預(yù)防胃損傷的藥物和常見消炎藥[11-12]都含有苯并咪唑母環(huán)結(jié)構(gòu)。
苯并咪唑類衍生物在生物大分子及醫(yī)藥生物領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用,只有少數(shù)苯并咪唑類衍生物存在于天然產(chǎn)物中,大部分需要依靠人工合成,因此其合成方法一直受到學(xué)者及科研人員的廣泛關(guān)注。常規(guī)的合成方法大致分為以鄰苯二胺和羧酸及其衍生物為原料發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)和鄰苯二胺與醛縮合再通過催化劑氧化環(huán)化脫氫兩種,但這兩種方法都有其缺點(diǎn),前者在強(qiáng)酸條件下才能進(jìn)行,后者使用催化劑,不符合綠色化學(xué)理念。
DU和LUO[13]報道了一種在無溶劑條件下,以二醋酸碘苯(IBD)為氧化劑合成各種2,5-二取代苯并咪唑類衍生物的方法;SAMANTA等[14]提出了一種在室溫可見光照射下,以3,6-二(吡啶-2-?;?1,2,4,5-四嗪為催化劑,鄰苯二胺和不同芳基醛為原料,合成2-取代苯并咪唑類衍生物的方法;YU和SHU[15]發(fā)表了以亞硫酸氫鈉為催化劑,水作為溶劑,以鄰苯二胺和各種芳香醛為原料,合成苯并咪唑類衍生物的方法。上述方法均有其缺點(diǎn),例如收率低,使用有毒溶劑和催化劑等。
本文提出在無溶劑和無催化劑條件下合成苯并咪唑類衍生物的新方法,以鄰苯二胺和各類取代醛為原料,在熔融狀態(tài)下合成了一系列苯并咪唑類衍生物。該合成方法避免了有毒溶劑和催化劑的使用,符合綠色合成和原子經(jīng)濟(jì)性理念且操作便捷,具有較強(qiáng)的底物適用性。
本實(shí)驗(yàn)所用儀器包括:XT4A型顯微熔點(diǎn)儀,Waters Xevo-G2Q-TOf型高分辨質(zhì)譜儀(high resolution mass spectrometer,HRMS),德國Bruker 400 MHz型核磁共振(nuclear magnetic resonance,NMR)波譜儀,氘代二甲基亞砜(dimethyl sulfoxide-d6,DMSO-d6)為溶劑,四甲基硅烷(tetramethylsilane,TMS)為內(nèi)標(biāo),1H NMR磁場頻率為400 MHz,13CNMR磁場頻率為100 MHz。
本實(shí)驗(yàn)所用試劑包括:鄰苯二胺,4-甲基-1,2-苯二胺,37%甲醛水溶液,40%乙醛水溶液,丙醛,異戊醛,苯甲醛,對溴苯甲醛,對氯苯甲醛,間氯苯甲醛,對三氟甲基苯甲醛(均為分析純,薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司)。
苯并咪唑類衍生物3a-3i的合成:取50 mL的單口瓶,加入鄰苯二胺及其衍生物1(10 mmol,1.0 eq),各類取代醛2(10 mmol,1.0 eq),在60℃下攪拌2~3 h,反應(yīng)過程中用薄層色譜法(thin layer chromatography,TLC)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程,展開劑為二氯甲烷/甲醇(體積比3∶1)。待反應(yīng)完全完成后,將混合物冷卻至室溫后進(jìn)行柱層析分離,真空蒸發(fā)、干燥后得到苯并咪唑類衍生物3a-3i。
嘗試以鄰苯二胺和甲醛為反應(yīng)模型,在無溶劑和無催化條件下進(jìn)行條件優(yōu)化,合成苯并咪唑3a如圖1所示。
圖1 合成苯并咪唑3aFig.1 Synthesisof benzimidazole 3a
在室溫下按等摩爾量比1∶1地加入鄰苯二胺,甲醛,然后緩慢地梯度升溫,用TLC密切跟蹤反應(yīng),展開劑為二氯甲烷/甲醇(體積比3∶1),監(jiān)測到鄰苯二胺基本反應(yīng)一半時,薄層板上產(chǎn)生極性大于原料鄰苯二胺的兩個新的紫外點(diǎn),推測其中一個為脫去一分子水的亞胺中間體,此時反應(yīng)溫度為60℃,反應(yīng)時間30 min。繼續(xù)延長反應(yīng)時間至2 h,經(jīng)TLC檢測,原料基本反應(yīng)完全,薄層板上出現(xiàn)了兩個新的紫外點(diǎn),推測其中一個紫外點(diǎn)為目標(biāo)化合物。將反應(yīng)混合物進(jìn)行柱層析分離,真空蒸發(fā)、干燥后得到類白色固體,經(jīng)1H NMR、13CNMR和HRMS確認(rèn)無誤。經(jīng)過此反應(yīng)的初步嘗試,可以確定無催化劑和無溶劑條件下合成苯并咪唑類衍生物具有一定的可行性。
在無溶劑和無催化的條件下,反應(yīng)體系中的溫度對反應(yīng)速率有直接的影響,以3a為反應(yīng)模型底物,原料鄰苯二胺熔點(diǎn)雖然較高(100~102℃),但甲醛水溶液對反應(yīng)體系起到助溶作用,綜上所述,為了確保反應(yīng)體系呈熔融狀態(tài),最終將反應(yīng)溫度控制在40℃到70℃進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化,反應(yīng)條件的優(yōu)化如表1所示。
表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化Tab.1 Optimization of reaction conditions
反應(yīng)溫度在40℃時,原料鄰苯二胺微溶于甲醛水溶液,整個反應(yīng)體系為半熔融狀態(tài),無法反應(yīng)完全;當(dāng)溫度緩慢升高時,反應(yīng)體系逐漸成為混合均勻的熔融狀態(tài),60℃和70℃的反應(yīng)體系物料狀態(tài)一致,且收率也相近,所以最終確定該反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)溫度為60℃。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,本合成方法能取得良好的收率,具有一定的原子經(jīng)濟(jì)性。
合成苯并咪唑衍生物如圖2所示,在優(yōu)化條件的溫度下,本文選擇了鄰苯二胺和一系列取代醛進(jìn)行反應(yīng),以驗(yàn)證該方法的底物適用性范圍,底物拓展如表2所示。
表2 底物拓展Tab.2 Substrateexpansion
圖2 合成苯并咪唑衍生物Fig.2 Synthesisof benzimidazolederivatives
在烷基類醛中(Entries1-4),設(shè)計了不同種類的醛,包括直鏈的甲醛、乙醛、丙醛和支鏈的異戊醛,這些基團(tuán)都具有良好的反應(yīng)活性,其中,隨著乙醛、丙醛和異戊醛的取代基的空間位阻逐漸加大,收率逐漸降低。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,取代的芳香醛(Entries 5-9)也能有效地進(jìn)行反應(yīng),收率良好;在鄰、對位取代,不同鹵素的鹵代苯甲醛的反應(yīng)活性較強(qiáng),說明不同取代位置的不同鹵代苯甲醛不影響反應(yīng)的發(fā)生。同時,鄰苯二胺的衍生物4-甲基-1,2-苯二胺也可以和苯甲醛生成相對應(yīng)的苯并咪唑類衍生物,收率達(dá)到了60%以上。
以合成3a為例,反應(yīng)歷程如圖3所示。
圖3 反應(yīng)歷程Fig.3 Reaction mechanism
鄰苯二胺和甲醛反應(yīng),先脫掉一分子水,形成亞胺中間體,隨后該中間體進(jìn)行分子內(nèi)關(guān)環(huán),和空氣中的氧氣結(jié)合再脫掉一分子水。推測反應(yīng)過程中,在形成亞胺中間體的同時會發(fā)生副反應(yīng),鄰苯二胺上的另一個氨基也會被甲醛加成從而形成2個亞胺;在第二步分子內(nèi)脫水關(guān)環(huán)時也會生成相應(yīng)的副產(chǎn)物,但其與目標(biāo)化合物極性相差較大,可以順利地進(jìn)行分離。
本文對目標(biāo)化合物3a-3i進(jìn)行了熔點(diǎn)測試、HRMS、1H NMR和13CNMR的表征,化合物表征如表3所示。同時在參照已有文獻(xiàn)[15]報道數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上,確定其為所要合成的目標(biāo)化合物。
表3 化合物表征Tab.3 Characterization of compounds
本文提出在無溶劑和無催化條件下以鄰苯二胺和各種取代醛為原料合成一系列苯并咪唑類衍生物的方法,該方法不使用有毒溶劑和催化劑,底物適用性較好,操作簡便,條件溫和,收率良好,是對合成苯并咪唑類衍生物方法學(xué)研究的重要拓展。