陽(yáng)苑 胡明明 魯葆華 張同梅 聶文娟 李寶蘭

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院綜合科101149

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma，MPM)為臨床罕見(jiàn)的惡性腫瘤，MPM合并胸腔積液占60%～90%[1]。因其起病隱匿，臨床特征及影像表現(xiàn)缺乏特異性，常誤診為結(jié)核性胸腔積液(tuberculous pleural effusion，TPE)、肺惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移、非特異性胸腔積液等。MPM合并惡性胸腔積液與肺結(jié)核/TPE尤其難于鑒別，總體誤診率高達(dá)48.6%[2]。

既往肺結(jié)核/TPE基礎(chǔ)上發(fā)生MPM的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，容易誤診為肺結(jié)核/TPE復(fù)發(fā)。但目前尚無(wú)報(bào)道MPM合并肺結(jié)核/TPE的臨床特點(diǎn)，故本研究回顧性分析MPM合并肺結(jié)核/TPE 14例，期望加強(qiáng)對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院2012年2月至2020年2月經(jīng)組織病理學(xué)確診的MPM患者85例。篩查后本研究共納入MPM合并肺結(jié)核/TPE患者14例。其中合并活動(dòng)性TPE 4例，經(jīng)胸腔積液結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis，MTB)Xpert/RIF陽(yáng)性確診；合并活動(dòng)性肺結(jié)核1例，經(jīng)痰MTB培養(yǎng)陽(yáng)性確診；合并既往結(jié)核病史9例，均符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往確診肺結(jié)核/TPE；(2)曾規(guī)律抗結(jié)核治療6個(gè)月以上，復(fù)查病灶吸收好轉(zhuǎn)。本研究通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)審批[(2020)年-科研-臨審第(23)號(hào)]。

1.2 研究方法 收集14例患者信息，包括血清/胸腔積液γ干擾素釋放實(shí)驗(yàn)；血清/胸腔積液結(jié)核菌抗體；痰/胸腔積液/支氣管鏡灌洗液/胸膜活檢X-pert；痰/血清/胸水MTB核酸擴(kuò)增；痰/胸腔積液/支氣管鏡灌洗液涂片抗酸桿菌鏡檢、痰/血清/胸腔積液結(jié)核菌培養(yǎng)；胸腔積液常規(guī)、生化；血清/胸腔積液中腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolas，NSE)、胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin releasing peptide，pro-GRP)、鱗癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、細(xì)胞角蛋白21-1片段(cytokeratin fragment 21-1，CYFRA21-1)，胸部CT掃描；胸腔積液沉淀包埋/CT引導(dǎo)下胸膜穿刺/內(nèi)科胸腔鏡下胸膜活檢組織病理檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0描述統(tǒng)計(jì)，分析各參數(shù)百分比及分布特點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 病史及基本信息 14例患者中2例患者有既往石棉接觸史，另有1例既往于當(dāng)?shù)貙？漆t(yī)院確診矽肺，其余11例患者均無(wú)石棉等特殊接觸史；男女比例均等，各占50%；年齡(59.15±16.82)歲，年齡范圍為21～87歲。見(jiàn)表1。

表1 14例惡性胸膜間皮瘤合并肺結(jié)核/TPE患者基本特征及臨床表現(xiàn)

2.2 癥狀及體征 14例患者中12例合并胸腔積液，以不同程度的胸悶、胸痛、咳嗽等為主要癥狀；起病時(shí)呈低、中度發(fā)熱，合并感染時(shí)高熱。體征包括患側(cè)呼吸音減低、消失，患側(cè)胸廓縮窄等。見(jiàn)圖1、表1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 (1)胸水常規(guī)及生化：12例胸腔積液標(biāo)本淡黃色至深黃色多見(jiàn)(83.3%)，血性少見(jiàn)(16.7%)。胸水性質(zhì)均為滲出液，且呈單核細(xì)胞優(yōu)勢(shì)(單核細(xì)胞百分比≥75%)；僅1例合并感染的患者，多核細(xì)胞比例明顯升高。(2)胸水的生物標(biāo)志物：11例患者送檢了胸腔積液腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)，3例MPM合并活動(dòng)性TPE患者ADA升高，8例肺結(jié)核/既往確診TPE的MPM患者ADA正常。從腫瘤標(biāo)志物分析，11例MPM合并肺結(jié)核/TPE患者血液/胸腔積液中CEA均陰性(100%)，CYFRA21-1升高8例(72.7%)。見(jiàn)表2。

2.4 影像表現(xiàn) 所有患者胸部增強(qiáng)CT表現(xiàn)見(jiàn)表3。7例既往結(jié)核性胸膜炎患者中有6例在同側(cè)出現(xiàn)MPM所致的胸腔積液；4例MPM合并活動(dòng)性TPE患者病灶位于同側(cè)。胸部CT表現(xiàn)為胸膜不規(guī)則環(huán)形增厚，結(jié)節(jié)、腫塊樣增厚，胸膜不規(guī)則強(qiáng)化；胸腔積液以包裹性積液多見(jiàn)。MPM合并既往肺結(jié)核患者可見(jiàn)索條、纖維硬結(jié)灶，肺實(shí)變?cè)?，胸膜鈣化灶。本文1例患者完成了PET/CT檢查，表現(xiàn)為單側(cè)胸膜不均勻環(huán)形增厚伴代謝異常增高，患側(cè)胸腔包裹性積液；PET/CT影像考慮惡性病變，后經(jīng)穿刺證實(shí)為MPM。

表2 14例惡性胸膜間皮瘤合并肺結(jié)核/結(jié)核性胸腔積液患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

3 討論

結(jié)核病是嚴(yán)重威脅全人類的公共衛(wèi)生問(wèn)題，我國(guó)結(jié)核發(fā)病率居世界第二[3]，約30%肺結(jié)核患者合并TPE[4-5]。MPM則為罕見(jiàn)的胸部惡性腫瘤，發(fā)病率約0.3/10萬(wàn)至0.5/10萬(wàn)[6]。

圖1 MPM合并肺結(jié)核/結(jié)核性胸腔積液患者的影像表現(xiàn) A：MPM胸膜不規(guī)則環(huán)形增厚(縱隔窗)；B：MPM胸膜結(jié)節(jié)、腫塊樣增厚，雙肺轉(zhuǎn)移灶(肺窗)；C：MPM肺對(duì)側(cè)索條、纖維硬結(jié)灶及肺實(shí)變病灶(肺窗)；D：胸腔積液為包裹性積液(縱隔窗)；E：患側(cè)胸廓縮窄(肺窗)F：MPM并雙側(cè)胸膜鈣化(縱隔窗)

表3 14例惡性胸膜間皮瘤合并肺結(jié)核/結(jié)核性胸腔積液患者胸部增強(qiáng)CT表現(xiàn)

魏星和楊淑苓[7]報(bào)道，22例MPM中3例(13.6%)既往有同側(cè)肺結(jié)核病史；王志剛和丁紅[2]發(fā)現(xiàn)，17例MPM中有2例(11.8%)既往確診并治愈的肺結(jié)核患者。本文所篩查的85例MPM中，MPM合并明確結(jié)核病史/活動(dòng)性結(jié)核病的患者14例，占16.5%，與既往文獻(xiàn)基本一致。本研究中7例既往TPE患者中，6例MPM發(fā)生于結(jié)核性胸膜炎同側(cè)；4例活動(dòng)性TPE者伴發(fā)MPM也均位于患病同側(cè)。既往研究也表明，結(jié)核病、化學(xué)性肺炎、病毒性感染等慢性病均可并發(fā)惡性間皮瘤[8]，故結(jié)核等慢性炎癥可能是MPM的易患因素。

從臨床癥狀來(lái)看，MPM以胸痛、胸悶、咳嗽多見(jiàn)[9]；TPE也主要表現(xiàn)為胸腔積液引起的咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難[10]。MPM患者可因腫瘤消耗出現(xiàn)乏力、食欲不振，因合并感染引起發(fā)熱，同結(jié)核病的發(fā)熱、乏力、盜汗等結(jié)核中毒癥狀仍難以鑒別。具有提示意義的臨床表現(xiàn)在于：兩病并存的患者中有7例胸痛呈進(jìn)行性加重，需嗎啡等藥物解救，胸痛不隨胸腔積液增多而減輕；而單純TPE呈輕中度胸痛，伴隨胸腔積液增多時(shí)胸痛減輕[11]。

從12例胸腔積液的外觀分析，淡黃色及深黃色者10例(占83.3%)，僅2例為血性積液。王志剛等[2]報(bào)道，17例確診的MPM患者早期均未見(jiàn)可提示惡性病變的血性胸腔積液，僅2例在發(fā)病2～3個(gè)月后才變?yōu)檠浴PM的積液表現(xiàn)以非血性、滲出性積液為主、單核細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，同TPE難以鑒別。

根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，胸腔積液中CYFRA21-1升高為支持MPM的預(yù)測(cè)因子，CEA升高為排除MPM的預(yù)測(cè)因子；CYFRA21-1/CEA的比值高也支持MPM診斷[12-13]。在本文中TPE并發(fā)MPM者仍保持胸腔積液中CEA陰性，CYFRA21-1升高的特性。最新的研究發(fā)現(xiàn)，TPE患者胸腔積液中IL-27、IL-22濃度顯著高于惡性胸腔積液[14-15]，新的生物標(biāo)志物可能用于鑒別診斷。

從影像表現(xiàn)來(lái)看，MPM表現(xiàn)為不規(guī)則的胸膜增厚或結(jié)節(jié)狀增厚，且厚度大于1 cm，呈不均勻強(qiáng)化。該征象掩蓋了既往結(jié)核性胸膜炎所致的相對(duì)規(guī)則的、輕度增厚的胸膜病變[16-17]，肺部可見(jiàn)既往的結(jié)核病灶及雙側(cè)胸膜鈣化[18]。本文1例患者經(jīng)PET/CT檢查提示為惡性病變，經(jīng)胸膜穿刺病理證實(shí)為MPM。當(dāng)最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值的cut-off值定為2.2時(shí)，PET/CT診斷MPM的敏感度和特異度達(dá)94.1%和100.0%，且MPM的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值隨臨床分期進(jìn)展遞增[19-20]。

從病理分析，MPM胸腔積液中可發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞，陽(yáng)性率20%～24%[2]。但MPM的細(xì)胞形態(tài)具多樣性，與胸膜轉(zhuǎn)移性腺癌、纖維肉瘤等難以鑒別[21-22]。本文中2例患者胸腔積液細(xì)胞學(xué)篩查發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞，其余患者為胸腔積液未見(jiàn)異型/癌瘤細(xì)胞，較既往報(bào)道陽(yáng)性率偏低。12例患者經(jīng)CT引導(dǎo)下胸膜活檢確診MPM，2例患者經(jīng)胸腔鏡檢查確診MPM。胸腔鏡下視野清晰，在病灶呈局限性、斑點(diǎn)狀分布者更具優(yōu)勢(shì)，確診率高[23]；但胸腔鏡為侵入性檢查，胸膜腔內(nèi)組織粘連也限制其應(yīng)用。胸腔鏡下結(jié)核性胸膜炎可呈充血水腫型、粘連型、包裹型、壞死型；而MPM的瘤體在胸膜上呈單個(gè)或多個(gè)鵝卵石樣，質(zhì)地硬且觸之易出血，或呈大片狀胸膜增厚，如牛板筋樣不易鉗取[24]。

本文中14例患者從出現(xiàn)癥狀到確診MPM的時(shí)間為2～7個(gè)月，平均確診時(shí)間為4.58個(gè)月，較無(wú)結(jié)核病史的患者M(jìn)PM確診時(shí)間延長(zhǎng)。分析其原因，當(dāng)結(jié)核病患者再次出現(xiàn)胸部癥狀，胸腔積液呈黃色滲出液、γ-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)等陽(yáng)性時(shí)，容易定勢(shì)思維予抗結(jié)核治療，經(jīng)1～2個(gè)月療效不佳再行胸膜穿刺活檢。其次，肺結(jié)核/TPE患者對(duì)慢性咳嗽、咳痰、胸悶等癥狀耐受也導(dǎo)致就診時(shí)間滯后。

在既往或現(xiàn)患結(jié)核病的基礎(chǔ)上發(fā)生MPM者，由于MPM臨床癥狀以及實(shí)驗(yàn)室檢查缺乏特異性，易誤診為結(jié)核復(fù)發(fā)。當(dāng)結(jié)核病患者出現(xiàn)劇烈持續(xù)的胸痛癥狀，需要警惕合并MPM等惡性腫瘤可能。胸腔積液中腺苷脫氫酶和腫瘤標(biāo)志物的異常對(duì)鑒別診斷有重要價(jià)值，胸腔積液中如發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞需要高度警惕惡性病變，CT定位下胸膜穿刺活檢或者胸腔鏡檢查為確診MPM的重要策略。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突