李欣悅，耿 巍，劉素芬，田 祥*

(1.河北省保定市第一中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 保定 071000；2.河北省保定市第一中心醫(yī)院眼科，河北 保定 071000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是各種腎臟疾病的總稱，其發(fā)病率逐年升高。當(dāng)CKD進(jìn)展至晚期及終末期，即CKD4-5期，腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,eGFR)下降到失代償階段導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)及功能嚴(yán)重受損，稱為慢性腎衰竭(chronic renal failure,CRF)。由CKD早期進(jìn)展至CRF的過程復(fù)雜的血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)-體液機(jī)制的激活及炎癥因子介導(dǎo)等多種途徑的匯合，這些途徑彼此之間相互作用，進(jìn)一步加速腎功能惡化并累及其他臟器[1]，其中以心血管系統(tǒng)的損傷最為常見[2-3]。心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)已經(jīng)取代感染成為威脅CRF患者生命的首要原因，考慮到心血管事件的高并發(fā)率，準(zhǔn)確而敏感的生物學(xué)標(biāo)志物對于CRF患者CVD的診斷和危險(xiǎn)分層至關(guān)重要。高敏肌鈣蛋白T(high-sensitive cardiac troponin T,hs-cTnT)與CRF患者缺血性心臟損害與包括不良心血管事件在內(nèi)的全因死亡率密切相關(guān)。然而，即使在缺乏臨床可疑的心肌缺血的情況下，hs-cTnT水平往往也會(huì)持續(xù)升高[4]。最新版急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)的診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)心肌肌鈣蛋白水平升高(至少超過99%參考值上限)伴隨動(dòng)態(tài)變化這一最關(guān)鍵的因素[5]。所以對于CRF患者AMI的診斷，如何消除hs-cTnT水平普遍升高的干擾，并為其制定準(zhǔn)確而獨(dú)立的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，是臨床目前需要解決的難題。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月—2019年12月在河北省保定市第一中心醫(yī)院就診的患者中符合CKD4期非透析合并AMI患者52例(A組)，選取單純CKD4期非透析患者52例(B組)。鑒于CKD5期患者已經(jīng)步入終末期腎病(end stage renal disease,ESRD)階段，這些患者幾乎全部需要終生接受腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析及腎臟移植，對血清hs-cTnT水平的波動(dòng)造成一定程度的影響。所以本研究不納入CKD5期的患者。2組患者性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、收縮壓、舒張壓、心血管疾病危險(xiǎn)因素(吸煙史、高血壓病、糖尿病、血脂異常、家族史)、心臟病史(冠心病、陳舊性心肌梗死、血運(yùn)重建史)等，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；2組間心電圖ST-T段表現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入組患者均簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

表1 2組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between two groups (n=52)

1.2.1符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2018年最新《第4版心肌梗死通用定義》[6]，簡而言之，在心肌缺血的臨床環(huán)境中存在心肌損傷的證據(jù)， 即可診斷為AMI。心肌損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)是肌鈣蛋白值存在升高和或下降過程，至少有一項(xiàng)心肌肌鈣蛋白(普通或高敏)升高超過正常值上限第99百分位數(shù)。

1.2.2符合CKD4期診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)K/DOQI分期標(biāo)準(zhǔn)，即腎小球?yàn)V過率15～29 mL·min-1·1.73 m-2。

1.2.3診斷結(jié)果 由我院兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科專家綜合其臨床病史、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)結(jié)果(包括hs-cTnT水平)、心電圖、超聲心動(dòng)圖以及冠狀動(dòng)脈造影(當(dāng)存在冠狀動(dòng)脈急性閉塞，TIMI 0～Ⅱ級血流或新的室壁運(yùn)動(dòng)異常)等指標(biāo)共同判定。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①已經(jīng)接受腎臟替代治療；②近1個(gè)月內(nèi)發(fā)生AMI；③先天性心臟??；④心臟瓣膜置換術(shù)后；⑤肺栓塞；⑥全身感染性疾病；⑦嚴(yán)重肝臟、胰腺疾病或惡性腫瘤；⑧急性腎損傷；⑨心肌炎或心包炎；⑩急性腦卒中(缺血性和出血性)的患者。

1.4方法 收集所有患者的基線資料，包括性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、心血管疾病危險(xiǎn)因素(吸煙史、高血壓病、糖尿病、血脂異常、家族史)、心臟方面病史(冠心病、陳舊性心肌梗死、血運(yùn)重建史)等；收集AMI患者發(fā)病時(shí)臨床癥狀及心電圖表現(xiàn)；入院時(shí)抽取肘靜脈血檢測血肌酐(serum creatinine，SCr)及hs-cTnT水平，采用簡化的MDRD公式計(jì)算eGFR，eGFR[ mL·min-1·1.73 m-2]=186.3×[SCr(mg/dL)]-1.154×[年齡(歲)]-0.203.若為女性則再乘以系數(shù)0.742。計(jì)算CKD分期；行超聲心動(dòng)圖檢測左心房內(nèi)徑(left atriumdimension，LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular enddiastolic dimension，LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular endsystolic dimension，LVESD)及左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricularejection fraction,LVEF)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性采用 Pearson雙變量線性相關(guān)檢驗(yàn)，多因素分析采用多元線性回歸。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組血清hs-cTnT化驗(yàn)指標(biāo)比較 2組患者間血清hs-cTnT水平經(jīng)過SK正態(tài)性檢驗(yàn)呈非正態(tài)分布，經(jīng)兩個(gè)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)顯示，血清hs-cTnT水平A組[76.50(14.91)]與B組[54.00(21.75)]之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-5.617，P<0.001)。

2.2血清hs-cTnT水平與各指標(biāo)間的相關(guān)性 LAD、LVESD、LVEDD與 hs-cTnT成正相關(guān)；LVEF及eGFR與hs-cTnT均成負(fù)相關(guān)，見表2。經(jīng)單因素分析篩選，以上五個(gè)因素均為導(dǎo)致血清hs-cTnT水平變化的可疑影響因素，繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)的多因素研究，即多元線性回歸分析。

表2 血清hs-cTnT與各指標(biāo)間相關(guān)性Table 2 Correlation between serum hs-cTnT and other indexes

2.3血清hs-cTnT水平的獨(dú)立影響因素 多元線性回歸分析顯示 LVEDD、LVEF及eGFR是血清hs-cTnT水平的獨(dú)立影響因素，見表3。

表3 血清hs-cTnT的多元線性回歸Table 3 Multiple linear regression of serum hs-cTnT

2.4評估血清 hs-cTnT對CRF非透析患者AMI的臨界值 以A組為試驗(yàn)組,B組為對照組，分析ROC曲線下面積為0.836，95%可信區(qū)間為(0.725～0.916),根據(jù)敏感度和特異度之和最大的方法確定診斷臨界值為72.50 ng/L，當(dāng)臨界值為72.50 ng/L時(shí)，計(jì)算血清hs-cTnT對CRF非透析患者AMI患者診斷價(jià)值是敏感度為75.00%，特異度為90.38%，見圖1。

圖1 血清hs-cTnT診斷CRF非透析患者AMI的ROC曲線Figure 1 Receiver-operating characteristic curve for diagnosis of AMI in CRF patients without dialysis

3 討 論

鑒于CRF患者基線hs-cTnT水平往往是參考范圍的第99百分位數(shù)的幾倍之高，在考慮AMI這一診斷時(shí)，適當(dāng)?shù)靥岣咴\斷的截點(diǎn)值，是關(guān)鍵的第一步[7]。hs-cTnT基線升高的常見原因可以解釋為心肌損傷和腎臟清除功能降低[6-8]。CRF與心肌損傷的共線性潛在機(jī)制可稱作腎臟特異性心臟損傷，CRF患者長期并存的血管順應(yīng)降低、慢性貧血、氧化應(yīng)激反應(yīng)等因素導(dǎo)致心臟容量、壓力負(fù)荷長期超載和心臟工作量的不斷增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldoster-one system，RAAS)的慢性激活損傷線粒體并減少心肌細(xì)胞的能量供應(yīng)，尿毒癥毒素的蓄積加速心肌細(xì)胞纖維化、重塑及凋亡，進(jìn)一步破壞心臟的結(jié)構(gòu)及功能[9]。受損的心肌細(xì)胞釋放hs-cTnT進(jìn)入血液循環(huán)，所以hs-cTnT常被認(rèn)為與心臟重構(gòu)、左心室肥厚(left ventricularhypertrophy,LVH)及左心室功能障礙相關(guān)，這一結(jié)論與我們研究中的LAD、LVEDD、LVESD及LVEF與hs-cTnT成顯著相關(guān)性相一致。多元線性回歸分析表明，LVEDD、LVEF及eGFR是hs-cTnT的獨(dú)立影響因素，提示血清中hs-cTnT水平的持續(xù)升高，與心血管事件預(yù)后不良和全因死亡率的增加密切相關(guān)。CKD進(jìn)入2期以來，伴隨的腎性高血壓和鈣化性瓣膜病變等因素持續(xù)加重心臟壓力負(fù)荷，導(dǎo)致LVH，隨著CKD病程進(jìn)展至CRF，這種改變尤為普遍[10]。除此之外，成纖維細(xì)胞生長因子23通過對心肌細(xì)胞的生長及分化進(jìn)行調(diào)控來增加左心室的質(zhì)量，腎臟濾過功能的下降導(dǎo)致血清磷酸鹽在體內(nèi)大量積累并促進(jìn)FGF-23的分泌，從而加速LVH的進(jìn)展。另外，對血清hs-cTnT水平升高的心力衰竭患者的研究在指出，通過測量從主動(dòng)脈到冠狀竇的hs-cTnT的濃度梯度，CKD患者相比其他患者主動(dòng)脈肌鈣蛋白濃度較高，提示心肌鈣蛋白由腎臟排泄。故CKD4階段，腎小球?yàn)V過功能的嚴(yán)重失代償可加速血漿hs-cTnT的蓄積。當(dāng)hs-cTnT臨界值為72.50 ng/L，以提高診斷CRF非透析患者AMI的敏感度和特異度。

本研究同樣證實(shí)了之前的研究結(jié)果，CRF患者的診斷難題與心電圖ST-T段普遍非抬高有關(guān)，而ST段壓低或T波倒置更為常見，甚至有些患者并無明顯ST-T段改變。大量研究表明，一部分CRF合并AMI的患者，并未存在冠狀動(dòng)脈血管主支狹窄，推測可能與微小的心肌梗死、心內(nèi)膜血管灌注不足以及LVH導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備降低相關(guān)[11-13]。這部分患者往往發(fā)生靜息痛，且無明顯誘因及晝夜節(jié)律性[14]。

Gobeaux等[15]通過一項(xiàng)多中心、前瞻性的研究，對367例胸痛患者(其中75例為CKD患者)血清hs-cTnT對AMI的診斷性能進(jìn)行評估，CKD組與腎功能正常組相比，hs-cTnT診斷AMI需要更高的臨界值(35.8 ng/L，敏感度為94%，特異度為86%)，相比于以健康人群99%參考值上限為截點(diǎn)值(14.0 ng/L，敏感度為100%，特異度為54%)，其診斷的特異性明顯提高，本研究結(jié)果與之相似，其診斷截點(diǎn)的差異可能是由于選擇的CKD患者病情階段不同所致，Gobeaux所納入腎功能不全患者為CKD3-5期人群。Koppen等[16]測量了125例CKD患者h(yuǎn)s-cTnT在胸痛癥狀發(fā)生后1、2 h的絕對數(shù)值和相對數(shù)值(百分比)，顯示hs-cTnT的絕對數(shù)值變化更能準(zhǔn)確地診斷AMI。所以，密切注意血清hs-cTnT水平的變化情況，對于CRF患者AMI的診斷同樣具有重要價(jià)值。如果hs-cTnT升高的水平保持恒定，即使升高的幅度顯著，也提示反映慢性心肌的損傷。然而，如果出現(xiàn)hs-cTnT水平的動(dòng)態(tài)變化，提示急性心肌損傷的可能性很大，此時(shí)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測患者有無缺血癥狀、新發(fā)缺血性ECG改變或影像學(xué)檢查顯示存活心肌丟失等，存在一項(xiàng)心肌缺血的證據(jù)即可診斷AMI。特別需要注意的是，當(dāng)CRF患者胸痛癥狀發(fā)作，心電圖存在ST-T段改變，即使在短時(shí)間內(nèi)沒有出現(xiàn)hs-cTnT水平的升高或下降，尤其是其基線值升高的情況下，不應(yīng)排除AMI的診斷，因?yàn)榇朔N情況臨床證據(jù)很強(qiáng)。

Rhee等[17]對美國274家醫(yī)院收治的近50 000例AMI患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后指出，由于CKD患者這一特殊人群接受臨床試驗(yàn)及循證療法的局限性，導(dǎo)致中重度CKD患者AMI的發(fā)病率及預(yù)后情況尚未得到充分的研究。在納入的AMI患者中，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的CKD患者占30.5%，非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)的CKD患者占42.9%，這些患者主要以CKD4-5期，即CRF居多。調(diào)整基線因素后，CKD患者的院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)是非CKD 患者的7.7倍。和預(yù)期結(jié)果一致，對于CKD患者而言，STEMI(13.4%)較NSTEMI(1.8%)患者院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。而CRF患者一旦合并AMI，無論是哪種類型，其病死率、病殘率均會(huì)顯著升高，由于存在極大的出血風(fēng)險(xiǎn)以及心血管藥物相關(guān)不良事件的高發(fā)生率，其接受的抗凝、抗血小板以及再灌注心肌治療非常有限，進(jìn)一步加重了CRF患者的不良預(yù)后。其次，CRF患者AMI的臨床表現(xiàn)大多缺乏臨床特異性，本研究納入的52例CRF合并AMI患者，僅38.46%的患者具有胸悶、胸痛等心前區(qū)不適癥狀，更多的患者表現(xiàn)為呼吸困難，甚至部分患者起病隱匿，并無明顯不適，在一定程度上延誤了AMI的診斷與治療。不當(dāng)?shù)娘嬍?、藥物、感染等因素可誘發(fā)AMI，可能與細(xì)胞外液的過量超載及左心室充盈壓的急劇升高進(jìn)一步加重心功能惡化，而CRF患者幾乎已經(jīng)喪失對血液動(dòng)力學(xué)變化的調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)[18]。

在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)對該疾病的認(rèn)識(shí)，對于CRF非透析患者，嚴(yán)密監(jiān)測臨床癥狀、體征及心電圖表現(xiàn)，定期監(jiān)測血清 hs-cTnT水平變化以及加強(qiáng)液體管理，對于早期篩查AMI高風(fēng)險(xiǎn)人群以及盡快采取干預(yù)措施十分重要。此外，針對特定的臨床環(huán)境和特殊的患病人群，及時(shí)調(diào)整診斷界值，是生物學(xué)標(biāo)記物臨床應(yīng)用的關(guān)鍵步驟。為了確保hs-cTnT發(fā)揮最大的診斷性能，CRF患者AMI診斷的臨界水平需要適當(dāng)上調(diào)。

本研究局限性：首先，本研究樣本量有限，且為單中心研究，需要大樣本多中心前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)；其次，鑒于這些結(jié)果是橫斷面研究，我們可能無法就其方向或因果關(guān)系得出明確的推論。