伍 暢，田 園，劉洪巖

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)病因明確，為長(zhǎng)期大量飲酒所致的中毒性肝損害，可致腸黏膜血液循環(huán)障礙，使得腸道菌群移位。ALD患者初期僅表現(xiàn)為輕度酒精性脂肪肝的表現(xiàn)，可逐漸發(fā)展為酒精性肝炎、酒精性肝硬化，甚至肝功能衰竭[1, 2]。硫普羅寧和美他多辛為臨床治療ALD的常用藥物，前者可促進(jìn)細(xì)胞的修復(fù)和再生、增強(qiáng)肝解毒功能，后者則可加速體內(nèi)對(duì)乙醇和乙醛的代謝、排泄，而發(fā)揮護(hù)肝作用。兩者聯(lián)用可在一定程度上改善ALD患者的臨床癥狀，但它們對(duì)腸道菌群的影響較小，不利于改善患者的腸道功能[3]。酪酸梭菌活菌片則可通過(guò)釋放酪酸梭菌而改善患者腸道菌群環(huán)境，糾正腸道菌群失調(diào)，但目前多被用于腹瀉和結(jié)腸炎等疾病的治療，關(guān)于其輔助治療ALD患者的研究報(bào)道還較少[4]。本研究應(yīng)用酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療ALD患者，觀察了短期療效及其對(duì)患者血清糖缺失性轉(zhuǎn)鐵蛋白(carbohydrate-deficient transferrin，CDT)、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor，HGF)水平和腸道菌群分布的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年6月～2019年12月我院消化內(nèi)科收治的ALD患者102例，男98例，女4例；年齡為34～68歲，平均年齡為(55.3±5.4)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為22.3～28.1 kg/m2，平均為(24.1±2.2)kg/m2。符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有長(zhǎng)期(超過(guò)5年)飲酒史，女性飲酒量>20 g/d，男性飲酒量>40 g/d，其中酒精性脂肪肝30例，酒精性肝炎24例，酒精性肝硬化48例；病程3～7年，平均為(4.4±0.6)年。心、腦、腎等重要器官功能正常、既往均無(wú)肝臟手術(shù)史、未接受過(guò)肝移植。排除標(biāo)準(zhǔn)：非酒精性脂肪性肝病、伴自身免疫性、藥物性、寄生蟲性或病毒性肝臟疾病、腫瘤、伴人類免疫缺陷病毒感染、營(yíng)養(yǎng)不良、有精神病史或精神病患者、過(guò)敏體質(zhì)或?qū)宜崴缶罹⒘蚱樟_寧或美多他辛過(guò)敏、入組前8周內(nèi)使用過(guò)免疫功能調(diào)節(jié)劑或抗生素。采用隨機(jī)數(shù)字表法將ALD患者分為觀察組51例和對(duì)照組51例，兩組性別、年齡、BMI、病程、ALD類型或病情等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案已經(jīng)獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 所有患者入組后均完善各項(xiàng)檢查，指導(dǎo)進(jìn)食高蛋白、低碳水化合物、低脂食物，多吃新鮮水果、蔬菜，嚴(yán)格戒酒，同時(shí)給予硫普羅寧片(煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20073806)200 mg口服，3次/d，美他多辛片(山東齊都藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060280)500 mg口服，3次/d；觀察組在此基礎(chǔ)上予以酪酸梭菌活菌片(青島東海藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20040083)700 mg口服，3次/d。兩組均連續(xù)治療觀察12 w。

1.3 指標(biāo)檢測(cè) 采用ELISA法檢測(cè)血清CDT和HGF(武漢華美生物工程有限公司)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6，上海信裕生物科技有限公司)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α，齊一生物技術(shù)有限公司)、核因子-кB水平(nuclear factor кB，NF-кB，上海紀(jì)寧生物科技有限公司)；使用Celsis R Advance II TM快速微生物檢測(cè)系統(tǒng)檢測(cè)糞便雙歧桿菌、乳桿菌、大腸埃希菌和糞腸球菌(湛江安度斯生物有限公司，以菌落形成單位的對(duì)數(shù)值表示檢測(cè)結(jié)果，即lg CFU/g)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清CDT和HGF水平比較 在治療12 w后，觀察組血清CDT和HGF水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清CDT和HGF水平比較

2.2 兩組腸道菌群水平比較 在治療12 w末，觀察組糞雙歧桿菌和乳桿菌水平顯著高于對(duì)照組，而大腸埃希菌和糞腸球菌水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較 在治療12 w末，觀察組血清細(xì)胞因子水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05，表3)。

表2 兩組糞腸道菌群水平比較

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較

3 討論

ALD是一種慢性進(jìn)行性疾病，盡管其致病因素單一，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要包括酒精的直接毒性及間接毒性所致的細(xì)胞因子釋放、氧化應(yīng)激和免疫損傷等[6-8]。近年來(lái)研究[9, 10]發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂誘發(fā)的炎癥反應(yīng)在ALD患者發(fā)病中起主要作用。雖然ALD較易確診，但目前臨床仍缺乏療效確切的治療藥物及措施。硫普羅寧可活化超氧化物歧化酶，清除自由基，亦可抑制過(guò)氧化物的產(chǎn)生，進(jìn)而增強(qiáng)肝臟解毒功能、有效保護(hù)肝臟組織[11]。美他多辛則可改善線粒體三羧酸循環(huán)，促進(jìn)乙醇和乙醛在體內(nèi)的代謝，避免其大量積聚。硫普羅寧和美他多辛具有互補(bǔ)作用，可對(duì)ALD患者產(chǎn)生一定的治療效果，但對(duì)腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)作用不足[12]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，益生菌輔助治療可有效減輕肝功能損傷，提高ALD患者臨床治療效果。

酪酸梭菌活菌片主要成分為酪酸梭菌活菌，又名丁酸梭狀芽孢桿菌，口服后可在腸道內(nèi)大量釋放并繁殖酪酸梭菌，亦可發(fā)酵產(chǎn)生丁酸，降低腸道的酸堿度，進(jìn)而改變ALD患者腸道菌群環(huán)境，有助于促進(jìn)乳桿菌和雙歧桿菌等益生菌繁殖，抑制大腸埃希菌和糞腸球菌的生長(zhǎng)，有效糾正腸道菌群失調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)黏膜屏障的恢復(fù)，降低腸黏膜通透性，從而防止來(lái)自腸道的內(nèi)毒素、氨、吲哚等大量進(jìn)入肝臟而破壞肝臟組織，有效抑制病情進(jìn)展，提高臨床療效[14]。此外，酪酸梭菌作為腸道厭氧菌的一種，可在腸道中與病原微生物形成營(yíng)養(yǎng)、黏附的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，并產(chǎn)生生物化學(xué)抑制作用[15]。酪酸梭菌活菌片可通過(guò)糾正腸道菌群失調(diào)，促進(jìn)有益菌的生長(zhǎng)、繁殖等促進(jìn)肝功能恢復(fù)。本研究在治療后，觀察組糞便雙歧桿菌和乳桿菌水平顯著高于對(duì)照組，而大腸埃希菌和糞腸球菌水平顯著低于對(duì)照組，提示酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛可有效改善ALD患者腸道菌群紊亂。

由于ALD患者門脈回流受阻，壓力升高，可致腸黏膜淤血、水腫而影響腸道微生態(tài)，使得細(xì)菌或其內(nèi)毒素移位，并刺激肝組織Kupffer細(xì)胞釋放并分泌IL-6、TNF-α和NF-кB等細(xì)胞因子，而造成肝組織炎性損傷[16, 17]。此外，長(zhǎng)期酗酒可使得乙醇及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生刺激，導(dǎo)致血清CDT和HGF水平升高，可進(jìn)一步促進(jìn)肝硬化進(jìn)展。血清CDT和HGF可作為評(píng)估ALD患者病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)[18, 19]。本研究結(jié)果顯示，在治療12周結(jié)束時(shí)，觀察組患者血清CDT、HGF、IL-6、TNF-α和NF-кB水平顯著低于對(duì)照組，提示酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療可有效抑制ALD患者炎癥反應(yīng)，減少對(duì)肝臟的刺激。分析原因，我們認(rèn)為酪酸梭菌活菌片所釋放的丁酸可促進(jìn)腸上皮再生與修復(fù)，同時(shí)發(fā)揮抗?jié)兒拖椎淖饔肹20]。此外，酪酸梭菌活菌片促進(jìn)腸道益生菌繁殖后，可為ALD患者提供多種維生素和微量元素，進(jìn)而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收利用能力及機(jī)體免疫功能，從而減緩ALD病情的發(fā)展進(jìn)程[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[22]亦指出，酪酸梭菌及其代謝產(chǎn)物可有效調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)及免疫功能紊亂，抑制炎癥通路的激活而降低細(xì)胞因子的釋放及炎癥刺激。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組治療期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，提示酪酸梭菌活菌片安全性高，不會(huì)引起不良反應(yīng)。

綜上所述，應(yīng)用酪酸梭菌活菌片輔助硫普羅寧和美他多辛治療ALD患者可有效改善腸道菌群分布，抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)降低血清CDT和HGF水平，減少對(duì)肝臟的刺激，療效顯著，安全性好。