趙曉春，鐘 慶，劉書宏，梁塵格，郭熙清，溫 林

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是全球慢性肝病的重要原因之一[1-3]。NALFD以肝小葉病變?yōu)橹?，病理學(xué)特征表現(xiàn)為肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪沉積[4，5]。研究表明NAFLD與代謝綜合征相關(guān)因素有關(guān)，例如肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[6,8]。血尿酸(serum uric acid，SUA)是嘌呤核苷酸代謝產(chǎn)生的最終產(chǎn)物。研究表明SUA與肥胖、血脂異常、胰島素抵抗和T2DM呈顯著正相關(guān)。SUA是T2DM和代謝綜合征患者的獨立危險因素，SUA異常增加可能參與這些疾病的進(jìn)展[9]。近年來，一些研究探討了SUA和NAFLD和T2DM之間的關(guān)系。NAFLD患者SUA水平顯著升高[10]。SUA升高的普通人群NALFD患病率較高[11]。SUA水平升高能夠預(yù)測T2DM患者腎功能不全和心血管事件的發(fā)生[12]。T2DM患者尿酸排泄也與NAFLD的發(fā)生有關(guān)[13]。本研究探討了NAFLD并發(fā)T2DM患者SUA水平變化及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2015年6月～2019年12月我院收治的NAFLD患者316例，男性172例，女性144例；平均年齡為(55.2±11.5)歲。T2DM符合中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會制定的《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]。按照中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》診斷NAFLD，即肝臟超聲提示：肝臟近場回聲彌漫性增強(qiáng)(“明亮肝”)，回聲強(qiáng)于腎臟；肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；肝臟遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減[15]。本組NAFLD并發(fā)T2DM患者218例，NAFLD未并發(fā)T2DM患者98例。排除標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變；男性每周飲酒量>140 g，女性每周飲酒量>70 g；存在導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病，如病毒性肝炎、藥物性肝損傷、完全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃曰蜃陨砻庖咝愿尾?；惡性腫瘤。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采集患者身高、體質(zhì)量、血壓、脈搏和糖尿病病史等一般資料。計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)。使用上海西門子醫(yī)學(xué)診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的ADVIA型全自動生化分析儀測定空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、血肌酐(sCr)、SUA，計算估算的腎小球濾過率(eGFR)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。eGFR=175×[sCr(μmol/L)]-1.234×[年齡(歲)]-0.179×性別(男性=1，女性=0.79)；HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。參照Levey AS et al的研究報道，將SUA水平分為SUA-1：總體人群SUA<280 μmol/L或男性<300 μmol/L或女性<260 μmol/L；SUA-2：總體人群SUA 280～349 μmol/L或男性300～361 μmol/L或女性260～328 μmol/L；SUA-3：總體人群SUA>349 μmol/L或男性>360 μmol/L或女性>328 μmol/L[16]。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 T2DM組與非T2DM組性別、BMI、HbA1c、HDL、TG、SUA、eGFR、FINS和HOMA-IR存在顯著性差異(P<0.05)，而兩組年齡、T2DM病程、FPG、TC、LDL、AST、ALT、GGT和sCr水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，表1)。

2.2 危險因素分析 將性別、BMI、HbA1c、HDL、TG、SUA、eGFR、FINS和HOMA-IR作為自變量，將NAFLD患者是否并發(fā)T2DM作為因變量，納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示性別、HbA1c、SUA、FINS和HOMA-IR是NAFLD并發(fā)T2DM的獨立危險因素(P<0.05，表2)，而BMI、HDL、TG和eGFR不是影響NAFLD患者發(fā)生T2DM的獨立危險因素(P>0.05)。

2.3 不同SUA水平人群T2DM患病率比較 根據(jù)不同的SUA水平，分析全部人群、男性和女性NAFLD患者并發(fā)T2DM的患病率，結(jié)果在全部人群和女性NAFLD患者中，SUA-1、SUA-2和SUA-3組人群T2DM患病率具有顯著性差異(P<0.05)，而男性NAFLD患者SUA-1、SUA-2和SUA-3組間T2DM患病率無顯著性差異(P>0.05，表3)。

表1 兩組一般資料比較

表2 影響NAFLD患者并發(fā)T2DM的多因素Logistic回歸分析

表3 不同SUA水平人群T2DM患病率(%)比較

3 討論

目前，研究表明NAFLD與T2DM存在密切關(guān)聯(lián)[5]。在我們的研究中，316例NAFLD患者共并發(fā)218例T2DM，T2DM患病率為69.0%。這一結(jié)果與Dai W et al的薈萃分析結(jié)果相仿[17]，同時也表明了T2DM在NAFLD患者中的高患病率，因此確定NAFLD患者并發(fā)T2DM的獨立危險因素具有重要的意義。

眾多臨床研究報道稱SUA水平升高與T2DM患病率增加相關(guān)[18，19]。另外，SUA水平升高后潛在患有T2DM的風(fēng)險更高并會導(dǎo)致更嚴(yán)重的T2DM[19]。這些研究提示SUA可用于預(yù)測T2DM的發(fā)生，同時也提示SUA可能參與T2DM的病情進(jìn)展。Zhu Y et al研究表明SUA可能通過抑制胰島素信號導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生胰島素抵抗并誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激，直接的效應(yīng)是引起脂肪堆積和肝臟脂肪變性。所以，Sun DQ et al提出通過降低SUA水平可能是治療NAFLD和T2DM方法之一。然而，在臨床實踐中SUA升高與T2DM之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未明確，SUA的作用可能并非直接的，而是通過其他T2DM危險因素參與的。由表1可知，T2DM組與非T2DM組患者間性別、BMI、HDL、TG、SUA、eGFR、FINS和HOMA-IR等均存在顯著性差異(P<0.05)。

為明確NAFLD患者并發(fā)T2DM的獨立危險因素，我們的研究隨后對上述臨床因素進(jìn)行了多因素Logistic回歸分析，結(jié)果提示性別和SUA是獨立的危險因素(P<0.05)。由這些研究結(jié)果我們可獲知目前患者間的性別差異是否會影響到NAFLD患者T2DM患病率尚未可知。隨后，本研究對SUA指標(biāo)進(jìn)行了分層分析，即分為SUA-1、SUA-2和SUA-3組，分別探討總體人群、男性和女性NAFLD患者T2DM患病率情況。由表3可知，男性NAFLD患者在各個SUA分組別中T2DM患病率的差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義，而對于女性NAFLD患者來說，隨著SUA水平的升高，T2DM患病率也隨之顯著上升，同時觀察到總體人群NAFLD患者也發(fā)現(xiàn)了這一結(jié)果。在調(diào)整眾多臨床影響因素后，我們確實觀察到了男性和女性NAFLD患者SUA水平與T2DM患病率間的差異存在著顯著性差異。對于全部NAFLD患者，伴發(fā)T2DM者男性例數(shù)占比比女性高，結(jié)合上述SUA水平上升后女性NAFLD患者T2DM患病率增加的結(jié)果，提示男性SUA升高與T2DM患病率上升關(guān)聯(lián)度比女性更強(qiáng)。