陳光榆，王 鴻，王耀晟，張 熙，張 偉，曾 靜，沈 峰，胡 穎，范建高

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)現(xiàn)為我國第一大慢性肝病。NAFLD與肥胖、高血糖和高血脂密切相關(guān)，為代謝綜合征累及肝臟的病理學(xué)表現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)有益于降低代謝綜合征或心血管相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。血紅蛋白(hemoglobin，Hb)除主要負(fù)責(zé)氧運輸外，還參與抗氧化和鐵代謝的調(diào)節(jié)。既往研究提示Hb升高與代謝綜合征及其組分相關(guān)聯(lián)[1]。雖然Hb作為普通人群健康體檢常規(guī)指標(biāo)，但其升高的意義常被臨床所忽視。有關(guān)Hb升高與NAFLD發(fā)生的相關(guān)研究報道較少。為此，我們回顧性分析了上海寶鋼職工健康體檢隊列資料，旨在探討基線Hb水平與NAFLD及其相關(guān)疾病發(fā)病的關(guān)系，以期將Hb作為NAFLD早期簡易的預(yù)警指標(biāo)提供經(jīng)驗資料。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究原始資料來自 1995 年～ 2002年寶鋼職工體檢檔案。1995年～1996 年參加健康體檢12640 例，剔除過量飲酒(男性乙醇攝入量>210 g/周，女性>140 g/周)、患有惡性腫瘤、嚴(yán)重的心、肝、腎、腦疾病，以及Hb、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)和血脂指標(biāo)缺失者，納入12438例。在約6年后隨訪，于2001年或2002年再次參加健康體檢者7147例，隨訪資料完整者6925例，其中基線6540例無脂肪肝者作為此次研究對象。 新發(fā)病率=(隨訪期間新發(fā)相應(yīng)疾病人數(shù)/入選時各組無相應(yīng)疾病的人數(shù))×100%。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 肝臟影像學(xué)檢查符合以下3項(肝臟近場回聲增強、遠(yuǎn)場回聲衰減和肝內(nèi)血管顯示不清)之中2項及以上者，診斷為脂肪肝。鑒于已排除過量飲酒和慢性病毒性肝炎，因而所有脂肪肝患者均符合NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)。按照不同性別人群血Hb水平，分為3類：Hb正常值范圍為男性≥120g/L且<160 g/L、女性≥110g/L且<150g/L；低于正常值為貧血；男性Hb≥160 g/L、女性Hb≥150 g/L為Hb升高。規(guī)定體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)≥25 kg/m2為肥胖；FPG≥5.6 mmol/L但小于7.0 mmol/L且非糖尿病患者為空腹血糖受損(impaired fasting g1ucose，IFG)；糖尿病定義為FPG≥7.0 mmol/L或 既往有糖尿病史；高甘油三脂(triglyceride，TG)血癥為血清TG≥1.7 mmol/L，或已進(jìn)行針對此項血脂紊亂的治療者；高膽固醇(cholesterol，TC)血癥為血清TC≥6.2 mmol/L，或已進(jìn)行針對此項血脂紊亂的治療者。

1.3 檢測與檢查 在基線時，自填問卷，包括年齡、性別、既往病史、煙酒嗜好以及特殊藥物應(yīng)用史和手術(shù)史等內(nèi)容，測量人體學(xué)指標(biāo)，收集隔夜禁食12小時以上的空腹血清標(biāo)本，當(dāng)日使用Bayer1650全自動生化分析儀集中測定FPG、TG和TC。另取血液2 ml，EDTA-K2抗凝，使用普利生LBY-N6C型全自動血流儀測定Hb；由固定受過正規(guī)培訓(xùn)的2名影像學(xué)資深醫(yī)師使用同一臺1400型A10ka 實時超聲顯像儀(探頭頻率為3.5 MHz)行肝臟檢查。所有調(diào)查均在同一天上午完成，對每次體檢結(jié)果，僅如實地反饋給體檢者，調(diào)查人員不進(jìn)行額外的特別干預(yù)。經(jīng)基線和隨訪兩次記錄和比較，獲得基線NAFLD和Hb升高情況及NAFLD相關(guān)疾病新發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在6540例無脂肪肝者中，男性5596例(85.6%)，平均年齡為35.5±10.2歲，平均Hb含量為143.7±13.2 g/L；其中Hb升高550例(8.4%)，貧血106例，Hb正常5884例；基線時肥胖癥、糖尿病、高TG血癥和高TC血癥患病率分別為19.2%、2.4%、25.5%和8.3%；在不同Hb水平間，年齡、BMI、TG、TC、IFG、糖尿病、高TG血癥和高TC血癥存在顯著性差異(表1)；Hb升高與Hb正常相比，體質(zhì)量、BMI、TG和TC水平更高，糖尿病、IFG、高TG血癥和高TC血癥患病率更高(表1)。

2.2 不同基線Hb水平6年脂肪肝發(fā)生率比較 在隨訪6 年末，在6540例基線無脂肪肝人群中新發(fā)生脂肪肝763例，累計發(fā)病率為11.7%；Cox單因素回歸分析顯示，基線Hb水平與脂肪肝的發(fā)生風(fēng)險有關(guān)(Hb升高組與貧血組比，HR=11.18，95%CI：2.76～45.23，P=0.001；Hb正常組與貧血組比，HR=5.81，95%CI：1.45～23.28，P=0.013)；若按照Hb是否升高分組，即將Hb正常與貧血組合并與Hb升高組再行單因素回歸分析，Hb升高組脂肪肝發(fā)生風(fēng)險還是顯著升高(HR=1.13，95%CI：1.08～1.18)。進(jìn)一步納入性別和年齡行Cox多因素回歸分析，結(jié)果顯示Hb升高仍是脂肪肝發(fā)生的危險因素(與貧血組相比，HR=7.83，95%CI：1.92～31.88，P=0.004)；再繼續(xù)調(diào)整性別、年齡、BMI、基線糖尿病、高TG血癥和高TC血癥，由Cox多因素回歸分析的結(jié)果見表2。

2.3 影響脂肪肝發(fā)生的多因素分析 采用Cox比例風(fēng)險回歸模型分析，結(jié)果男性、BMI越大、高TG血癥和Hb值越高，脂肪肝發(fā)生風(fēng)險越大(P<0.05，表3)。

表1 不同Hb水平組基線資料比較

表2 基線不同Hb水平組人群6年脂肪肝發(fā)生率比較

表3 脂肪肝發(fā)病的獨立危險因素分析

3 討論

在我們既往病例對照研究中，分析發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清Hb水平明顯高于健康對照組[2]。另一些橫斷面研究同樣發(fā)現(xiàn)Hb水平與NAFLD患病率顯著相關(guān)[1，3]。有一項大樣本流行病學(xué)研究，對6944名無NAFLD的健康個體進(jìn)行了3年的隨訪，結(jié)果基線Hb水平較高者NAFLD發(fā)生率較高[4]。本項隨訪6年的隊列研究同樣發(fā)現(xiàn)Hb水平與脂肪肝發(fā)病相關(guān)，貧血者NAFLD發(fā)病風(fēng)險較低，而Hb升高者比正常者風(fēng)險顯著升高。當(dāng)調(diào)整年齡、性別和基線體質(zhì)量、BMI、基線糖尿病、高TG血癥和高TC血癥等因素后，仍然存在脂肪肝發(fā)病風(fēng)險隨著Hb水平的升高而增加的趨勢。多因素回歸分析也驗證了Hb水平是脂肪肝發(fā)病的獨立危險因素。寶鋼是國有大型企業(yè)，包括了現(xiàn)代城市的常見行業(yè)，工種涉及從干部到清潔工，從腦力勞動到體力勞動等數(shù)十種，職工數(shù)量多，年齡范圍大。為此，寶鋼人群可作為中國現(xiàn)代城市人群的一個縮影。本項研究結(jié)果應(yīng)可用于我國普通成人NAFLD早期預(yù)警。

另有脂肪肝研究發(fā)現(xiàn)，除Hb外，病例組紅細(xì)胞總數(shù)明顯比對照組增加，而平均紅細(xì)胞體積較對照組降低，故認(rèn)為脂肪肝患者中可能存在繼發(fā)性紅細(xì)胞增多現(xiàn)象[5]，并伴隨血液流變性變化[6]。 此外，還有Hb水平與糖脂代謝紊亂相關(guān)疾病的臨床研究報道，如Tan et al[7]隨訪1538 例參加產(chǎn)前檢查的孕婦，結(jié)果182例(11.8%)發(fā)生妊娠期糖尿病，這些患者首次產(chǎn)前檢查時Hb水平顯著高于未發(fā)生妊娠期糖尿病者。此外，Hb水平與心血管疾病發(fā)病風(fēng)險也有相關(guān)研究[8]。本項研究基線時比較Hb升高組與正常組，BMI、TG、TC、肥胖、高 TG 血癥和高 TC 血癥等均存在顯著差異，提示Hb升高應(yīng)早于脂肪肝發(fā)病，且Hb水平升高與肥胖、脂代謝異常等脂肪肝相關(guān)風(fēng)險因素存在密切關(guān)聯(lián)，其潛在機制尚待進(jìn)一步研究。

鐵是Hb組分之一，Hb與鐵蛋白和血清鐵一樣為鐵代謝的指標(biāo)。有關(guān)脂肪肝的基礎(chǔ)和臨床研究認(rèn)為，鐵代謝會對肝臟的脂代謝產(chǎn)生影響[9]。肝臟是鐵和脂質(zhì)代謝的共同器官。肝臟既是體內(nèi)鐵代謝的重要器官，也是體內(nèi)最大的貯鐵器官。轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、鐵蛋白等是參與鐵代謝的主要蛋白，肝細(xì)胞則是循環(huán)轉(zhuǎn)鐵蛋白的主要來源，肝臟通過對轉(zhuǎn)鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的調(diào)節(jié)，保持鐵代謝的平衡。鐵代謝異常影響肝臟脂代謝的機制[10]可能有以下方面：一方面，鐵在脂質(zhì)代謝相關(guān)的一些酶和轉(zhuǎn)運體中是不可缺少的組份，可直接影響肝臟脂質(zhì)含量、肝內(nèi)代謝途徑和肝臟脂質(zhì)分泌；另一方面，亞鐵可通過誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，間接影響血脂代謝。臨床研究發(fā)現(xiàn)許多非酒精性脂肪性肝病患者存在血清鐵水平升高、鐵超載[11]、高鐵蛋白血癥[12]現(xiàn)象。部分重度脂肪肝者血清鐵和鐵蛋白升高，且合并肝鐵過載[13]。在進(jìn)行去鐵治療后，NAFLD患者氧化應(yīng)激指標(biāo)下降，且非酒精性脂肪性肝炎患者肝癌的發(fā)病率降低[14]。此外，Hb水平升高還與非酒精性脂肪性肝炎肝纖維化的嚴(yán)重程度有關(guān)[15]，還與其相關(guān)疾病有關(guān)[8]。Hb與血清鐵和鐵蛋白有良好的相關(guān)性，而Hb指標(biāo)更簡便易得，成本效益更具優(yōu)勢。