馬丹丹 朱登納 劉鋒偉 孟文彬

鄭州大學第三附屬醫(yī)院兒童康復科，鄭州 450052

智力發(fā)育障礙（intellectual developmental disorder，IDD）一般是指兒童的智力發(fā)育水平或適應性能力存在缺陷。目前IDD 尚沒有特效治療方法，主要依靠康復訓練及康復教育等方式提高患兒的認知功能及社會適應能力［1］。生酮飲食（ketogenic diet，KD）是高脂肪、低碳水化合物及適量蛋白質組成的特殊飲食方案，最早用來控制難治性癲癇［2-4］。國內外已有多項臨床研究證實了KD 治療兒童難治性癲癇合并IDD 的有效性及安全性［5-6］。本課題組通過前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，KD 治療對全面發(fā)育遲緩（general developmental disorder，GDD）患兒的神經(jīng)行為學發(fā)育有明顯改善作用［7-8］。本研究旨在觀察KD治療IDD患兒的臨床效果及不良反應。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2018 年1 月至2019 年12 月在本院兒童康復科就診的IDD患兒117例。

納入標準：符合2013 年美國精神醫(yī)學協(xié)會制定的《精神疾病的診斷和統(tǒng)計手冊》（DSM-Ⅴ）［9］中IDD的診斷標準；年齡6～14 歲；中國韋氏兒童智力測試（C-WISC）＜70 分；嬰兒-初中學生社會生活能力量表（S-M 量表）［10］評分標準分≤8 分；既往（最近3 個月以內）未接受KD 治療；家長同意并簽署知情同意書，并能堅持康復治療及KD方案6個月。

排除標準：發(fā)熱或感染性疾病活動期；嚴重消化、心血管、呼吸、肝臟、泌尿系統(tǒng)疾??；明確的遺傳代謝性疾??；KD前1 個月服用過任何可引起認知改變及臟器損傷的藥物者；其他任何可導致腦功能障礙的軀體和精神疾病。

將所有入組患兒隨機分為治療組62例和對照組55例。脫落標準：家屬不能配合者；治療不足療程者；自行退出者。在隨訪過程中，由于胃腸道不良反應、依從性差等原因共脫落 16 例；治療組治療 1 個月時脫落 4 例，3 個月時脫落 4 例，6個月時脫落1例，對照組治療4～6個月時脫落7例；最終納入101例，其中治療組53例，對照組48例。治療組男28 例，女25 例，年齡（77±5.97）個月；對照組男25 例，女23 例，年齡（80±6.68）個月。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方案

1.2.1 對照組 ⑴引導式教育：對患兒智力發(fā)育水平進行評估，并以小組方式，分別從大運動、精細動作、適應性、社交活動等方面進行引導教育。⑵作業(yè)療法：將作業(yè)活動轉化為與患兒功能障礙相關的小組式游戲，在游戲中提高患兒雙手操作能力。⑶言語訓練：主要是口部肌肉活動方面的訓練、特定情景下語言康復訓練、模仿發(fā)聲等。⑷認知知覺障礙訓練：根據(jù)患兒認知功能障礙程度制定相應的一對一訓練課程，著重提高患兒認知水平、邏輯思維能力、語言理解和表達能力。以上治療每天1次，3周為1療程，療程間隔10 d，共6療程。

1.2.2 治療組 在對照組康復治療方案的基礎上給予KD配餐治療6個月。KD配餐是在醫(yī)學監(jiān)督下，通過專門的生酮飲食軟件指導家長對日常食物進行搭配，從而達到理想的脂肪、蛋白質、碳水化合物比例，使機體保持慢性酮癥狀態(tài)。首先由專人進行KD 啟動宣教、熱卡計算、不良反應處理工作，同時借助KD 配餐軟件（健酮生酮飲食配餐軟件，廣州金酮醫(yī)療科技有限公司開發(fā)）制定KD 食譜，將日常飲食中的脂肪和蛋白質、碳水化合物比例控制為2∶1，并指導患兒家長學會使用該軟件。治療期間做好KD 的宣教及隨訪登記，指導家長定期對患兒進行血糖、血脂、血酮、尿酮及尿隱血檢測及記錄。所有患兒血酮于進食KD后維持在2.0 mmol/L以上。

1.3 觀察指標 于治療前、治療后3、6 個月進行中國韋氏兒童智力測試（C-WISC）的語言智商（verbal intelligence quotient，VIQ）、操 作 智 商（performances intelligence quotient，PIQ）、總智商（full intelligence quotient，F(xiàn)IQ），S-M 量 表，HAZ（Height for Age Z Score）及 WAZ（Weight for Age Z Score）評分。評估者為經(jīng)過培訓具備測驗能力的同一位主治醫(yī)師。評估時采用盲法，即該醫(yī)師并不知曉患兒的分組情況。記錄治療組不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 19.0 版本的統(tǒng)計學軟件進行相關數(shù)據(jù)分級及處理。檢驗水準α=0.05。計數(shù)資料采用卡方檢驗；正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；治療前后差異采用配對t檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。多個不同時間點比較采用重復測量方差分析（post hoc：LSD）。

2 結 果

2.1 C-WISC 評分 由表1 可知，采用成組t檢驗分析可見，兩組治療前及治療后3 個月VIQ、PIQ、FIQ 評分差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療后6 個月VIQ、PIQ 評分差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），F(xiàn)IQ 評分雖較治療前有升高，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。經(jīng)重復測量方差分析，治療組VIQ、PIQ評分優(yōu)于對照組（均P＜0.05），兩組FIQ評分差異無顯著統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組患兒C-WISC評分比較（±s，分）

表1 兩組患兒C-WISC評分比較（±s，分）

指標VIQ PIQ FIQ組別對照組治療組P值對照組治療組P值對照組治療組P值n 48 53 48 53 48 53治療前44.58±12.73 43.62±14.27 0.284 49.28±13.23 48.71±12.88 0.601 46.88±15.06 45.92±15.68 0.223 3個月43.63±12.95 43.51±14.51 0.288 50.73±13.68 48.24±13.33 0.308 49.79±14.82 47.55±15.54 0.304 6個月44.45±13.56 44.75±13.68 0.042 52.43±13.89 54.05±12.66 0.027 50.21±15.24 50.16±14.87 0.052 P分組值0.023 0.036 0.057

2.2 S-M 量表評分比較 兩組治療前、治療后3 個月S-M 量表評分差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療組治療后6個月S-M量表評分優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒S-M量表評分比較[P50（P25，P75），分]

2.3 HAZ、WAZ 評分比較 兩組 WAZ、HAZ 評分各時間點比較，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表3。

2.4 KD 的不良反應及脫落原因 治療組中有11 例在KD 治療1 個月出現(xiàn)便秘、惡心嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，不良反應發(fā)生率為20.75%，其中有4 例退出，有7 例繼續(xù)堅持治療，在2 個月時胃腸道反應逐漸消失，在第3 個月及第6 個月時，并沒有病例再因胃腸道反應而退出，說明KD 引起的不良反應會隨時間延長逐漸消失。另外，治療組在第4～6個月時因家長及患兒依從性差而脫落7例。

3 討 論

IDD 是最常見的兒童致殘性疾病，目前并沒有很好的治療方法，其康復治療主要是使用多種有利于患者的康復手段進行綜合治療［11］。引導式教育、作業(yè)治療、言語及認知知覺障礙訓練是目前治療IDD 的主要方法。面對不同原因造成的IDD 患兒，尋求一種既安全又經(jīng)濟有效的治療方法是臨床醫(yī)師的迫切需要。中國韋氏兒童智力測試是診斷和評估IDD 患兒的權威量表，其評估結果有3 項；VIQ 為語言智商，主要反映測試者的認知、語言理解、語言表達、計算推理能力等；PIQ 又稱為操作智商，主要反映測試者的視動協(xié)調、心理操作能力等；FIQ為總智商，可體現(xiàn)測試者的總體智力情況。社會生活能力包括日常生活能力和社會交往能力兩個方面，是考量IDD 患兒智力發(fā)育水平的重要一項。嬰兒-初中學生社會生活能力量表（S-M 量表）可對IDD 患兒的社會生活能力做全面客觀的評定。

KD 是一種特殊的飲食方案，它使人體利用脂肪而不是碳水化合物作為能量來源［12］。KD 是目前國際上公認的治療難治性癲癇的非藥物治療方法，其臨床療效已得到廣泛認可［13-14］。近年來，不斷有研究發(fā)現(xiàn)KD 對孤獨癥譜系障礙、自閉癥等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病也有一定效果［15-17］，對患兒的認知、行為都有明顯改善作用［18］。KD 的作用機制頗為復雜，目前尚無定論。其作用機制如下。⑴抗氧化、保護線粒體DNA：KD 能增加解偶聯(lián)蛋白（uncoupling protein，UCP）的表達，提高谷胱甘肽過氧化物酶的活性［19-20］。UCP 活性的增加可降低活性氧（ROS）的產(chǎn)生，避免線粒體功能障礙，提高細胞抗氧化能力，從而起到神經(jīng)保護作用［21］。谷胱甘肽水平會隨谷胱甘肽過氧化物酶活性增加而上調，進而保護線粒體DNA，減少神經(jīng)損傷，起到神經(jīng)保護作用。另外，KD還可通過誘導抗氧化物NAD（P）H 脫氫酶1（NQO1）及氧化物歧化酶（SOD1/2）的表達，減輕線粒體功能障礙，從而達到保護神經(jīng)的作用［22］。⑵自噬作用：KD 可以激活沉默信息調節(jié) 因 子 2 相 關 酶 1（SIRT1）和 缺 氧 誘 導 因子-1（hypoxia-induciblefactor-1α，HIF-1α），減少海馬中雷帕霉素靶蛋白復合體（mTORC1）的活性，促進自發(fā)吞噬，清除損傷的線粒體，起到神經(jīng)保護作用［23］。⑶腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達增加和組蛋白的乙?；教岣撸篕D 可以促進BDNF 蛋白表達，提高組蛋白的乙?；健Ｓ醒芯空甙l(fā)現(xiàn)，給予KD 喂養(yǎng)的大鼠海馬中BDNF 蛋白表達增加，組蛋白的乙?；揎椝揭灿忻黠@提高，提示KD治療認知功能障礙性疾病有可能是通過BDNF 的表達增加及組蛋白乙?；瘜崿F(xiàn)的［24］。因此，筆者推測KD 在神經(jīng)保護方面的作用可能會使IDD 患兒受益。本研究組前期研究也發(fā)現(xiàn)，KD 可以改善GDD 患兒的神經(jīng)發(fā)育行為，提高其認知發(fā)育水平［7-8］?？紤]到KD在改善認知功能方面的作用，筆者本次采用對KD進行配餐指導的方式進行研究。本研究發(fā)現(xiàn)，KD 有利于提高患兒的PIQ 及社會生活能力，效果優(yōu)于單純的康復訓練。另外，由于KD是一種特殊的飲食方式，不少家長擔心影響孩子的生長發(fā)育，在本研究中，KD 并沒有對患兒的長期生長造成不良影響，此結果也與國內外多項研究相符［6，25-26］。本研究借助KD軟件幫助患兒達到維持機體慢性酮癥的狀態(tài)，減輕了家庭的經(jīng)濟負擔，也更容易被家長接受。

表3 兩組HAZ、WAZ評分比較（±s，分）

表3 兩組HAZ、WAZ評分比較（±s，分）

Z評分WAZ HAZ組別對照組治療組P值對照組治療組P值n 48 53 48 53治療前－0.15±0.94－0.15±0.95 0.998－0.45±1.21－0.46±1.20 0.985 3個月－0.12±0.89－0.20±0.95 0.781－0.42±1.15－0.36±1.25 0.794 6個月－0.08±0.89－0.22±0.92 0.777－0.29±1.20－0.41±1.23 0.629 P時間值0.305 0.060 P分組值0.816 0.821

本研究發(fā)現(xiàn)，盡管KD 不良反應的發(fā)生率較高（20.75%），但癥狀并不嚴重，且可隨治療時間延長而逐漸緩解，多數(shù)患兒可耐受。本研究中在終點觀察期有4 例因不良反應退出，有5 例因依從性差脫落，說明家長及患兒依從性會隨時間延長而降低，這提示KD的不良反應及患兒的依從性是病例脫落的主要因素，降低不良反應發(fā)生率、提高患兒及家長的依從性、耐受性是努力的方向。

在本研究中，KD 治療后患兒VIQ、PIQ 及社會生活能力有顯著提高。兩組FIQ 差異無統(tǒng)計學意義，考慮與樣本數(shù)偏少、觀察時間短有關，這也是本項研究的不足之處。KD治療是一個長期持久的過程，關鍵在于家長和患兒的堅持及配合。在以后的研究中，筆者將擴大樣本量，延長觀察時間，增加配餐口味的多樣性，加強護理人員對家長的宣教隨訪并提供個體化護理方案，幫助家長堅定治療的決心和信心，提高KD 的依從性，降低不良反應發(fā)生率，以期能提高KD治療IDD的療效及安全性。

綜上所述，KD治療可作為IDD臨床治療的選擇之一。