李 穎 劉 航，2▲ 韓猛虎 衛(wèi)淑潤 張 鵬，2 白保亮 王 茜 常一閣

1.河北燕達醫(yī)院腎內(nèi)科，河北廊坊 065201；2.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院泌尿外科，北京 100020；3.河北燕達醫(yī)院普外科，河北廊坊 065201；4.河北燕達醫(yī)院重癥醫(yī)學科，河北廊坊 065201

移植后淋巴組織增生性疾?。╬ost-transplant lym phoproliferative disorder，PTLD）是實體器官移植和造血干細胞移植術后，因受者長期使用免疫抑制劑導致免疫抑制而發(fā)生的一組嚴重的、易被忽視的疾病，通常與EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染有關?，F(xiàn)報道1例異體腎移植術后1年并發(fā)非霍奇金EBV陽性彌漫大B 細胞淋巴瘤病例。

1 病例資料

患者，女，15歲，因“先天性多囊腎”2017年12月19日于北京朝陽醫(yī)院行同種異體單腎移植手術，既往無腫瘤史。術后恢復尚可，術后應用“激素+他克莫司+嗎替麥考酚酯膠囊”三聯(lián)抗排異藥物，血肌酐最低降至62.0 μmol/L，出院后定期隨訪，2018年10月8日患者因腹部不適就診于北京朝陽醫(yī)院，將他克莫司改為環(huán)孢素軟膠囊。2018年12月17日患者因“異體腎移植術后1年，間斷腹痛5個月，加重2 d，尿少1 d”就診于河北燕達醫(yī)院。

入院查體：體溫36.8℃，脈搏110次/min，呼吸20次/min，血壓118/76 mmHg，心肺聽診無異常，腹部平坦，右腹部可見1個長約11 cm 手術瘢痕，腹軟，全腹輕壓痛，移植腎區(qū)觸診無明顯異常，聽診腸鳴音2～3次/min，叩診未無明顯異常。血常規(guī)：白細胞4.4×109/L，中性粒細胞百分比89.0%，血紅蛋白70.0 g/L，血小板333.0×109/L，C反應蛋白189.7 mg/L。降鈣素原3.5 ng/mL。生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶13.2 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶13.8 U/L，總蛋白48.1 g/L，白蛋白28.0 g/L，鉀3.8 mmol/L，鈉137.0 mmol/L，氯100.0 mmol/L，二氧化碳21.5 mmol/L，鈣2.0 mmol/L，尿素13.2 mmol/L，肌酐111.3 μmol/L，尿酸522.3 μmol/L。尿常規(guī)：尿膽原+++，隱血+，尿酮體+，尿蛋白±，白細胞+++，非鱗狀上皮細胞2.6 p/μL，尿紅細胞13.2 p/μL，尿白細胞617.1 p/μL，細菌345.8 p/μL。便常規(guī)：潛血陽性，便紅細胞0-1。入院后查找貧血原因，入院前于北京朝陽醫(yī)院化驗環(huán)孢霉素A 濃度為302.3 ng/mL，將環(huán)孢素軟膠囊調(diào)整為50 mg 口服bid，結(jié)合患者病史，將嗎替麥考酚酯膠囊更換為咪唑立賓片50 mg 口服qd，發(fā)熱最高值為38.0℃，化驗感染指標升高，給予抗感染治療。入院后突發(fā)腹部疼痛加重，查體：全腹平軟，腹部壓痛較入院時明顯加重，無肌緊張，每2～3 分鐘可聞及1 聲腸鳴音。完善腹平片檢查（圖1）：提示消化道穿孔，腸積氣，進一步完善腹腔+盆腔CT 示（圖2）：（肝臟前緣，前腹壁下方可見游離氣體，右側(cè)髂窩可見移植腎，其內(nèi)可見不規(guī)則稍低密度，邊界不清，并見斑片狀及結(jié)節(jié)狀高密度，肝、脾周圍，腸管間可見液性密度，直腸周圍可見液性密度，其內(nèi)可見少量氣體。腸系膜根部可見多發(fā)小淋巴結(jié)，較大者短徑約6.0 mm）腹腔游離氣體，考慮消化道穿孔可能性大。腹腔多發(fā)小淋巴結(jié)，腹水，盆腔積液，雙側(cè)胸腔少量積液。

普外科醫(yī)師會診協(xié)助進一步診療，查看患者，結(jié)合化驗檢查，考慮腸穿孔。向患者家屬交待病情，溝通后同意行剖腹探查術。探查腹腔（圖3）：腹腔內(nèi)大量淡黃色膿性積液，量約1200.0 mL，大網(wǎng)膜與多處小腸粘連，將大網(wǎng)膜與小腸粘連分離后，可見小腸多發(fā)破裂，腸內(nèi)容物流出，打開胃結(jié)腸韌帶，探查胃前后壁未見異常，十二指腸未見異常，距離十二指腸韌帶20.0 cm處小腸破裂并與周圍組織粘連成團，距離十二指腸韌帶25.0、30.0、35.0 cm 處皆有小腸破裂，距離十二指腸韌帶50.0 cm 處破裂粘連于降結(jié)腸內(nèi)側(cè)小腸系膜根部，十二指腸韌帶60.0 cm 處破裂粘連于盆腔的直腸子宮間隙，繼續(xù)探查至回盲部，全結(jié)腸脹氣，探查闌尾、盲腸、升結(jié)腸未見異常，橫結(jié)腸與小腸破裂粘連，水腫增厚，無破裂，結(jié)腸脾區(qū)、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸未見異常，直腸無破裂，與小腸破裂粘連。肝臟周圍和脾窩可見大量膿性腸液及膿胎。分離粘連，吸凈腹腔積液。給予腹腔粘連松解+部分小腸切除+小腸吻合術+腹腔沖洗+腹腔引流術。送部分小腸和大網(wǎng)膜活檢，病理結(jié)果回報：部分小腸，腸管2 段，呈灰褐色，部分區(qū)域有充血，附膿苔，長5.5～14.0 cm，離斷處部分漿膜面呈黃綠色，另見腸黏膜一塊，體積4.5 cm×2.5 cm×1.0 cm；大網(wǎng)膜組織一堆，體積13.0 cm×8.0 cm×3.0 cm。鏡檢及病理診斷（圖4）：（部分小腸+大網(wǎng)膜）結(jié)合病史，符合PTLD，單形性，非霍奇金EBV陽性彌漫大B 細胞淋巴瘤。免疫組化：CD56（-）；CD38 部分（+）；Ki67（75%+）；CD3（-）；CD31 血管（+）；CD5（-）；CD20（+）；MUM-1（+）；Bcl-6（-）；CyclinD-1（-）；Bcl-2 80%（+）；CD10（-）；C-myc 20-30%（+）；EBER（+）>200/HPF；CD21（-）；Pax-5（+）。

術后將抗排異藥物減少，只保留環(huán)孢素，間斷給予美羅華（累計劑量為400 mg），給予抗感染，營養(yǎng)支持等對癥治療。2019年1月23日復查血紅蛋白89.0 g/L，血肌酐56.5 μmol/L?；颊吣壳把睾脱◆＃∏槠椒€(wěn)，遠期隨訪。

圖1 腹部平片

圖2 腹腔+盆腔CT

圖3 剖腹探查術中所見

圖4 病理圖（HE 染色，100×）

2 討論

隨著腎臟移植醫(yī)療技術的不斷進步，免疫抑制劑的個體化應用，器官移植政策的深化改革，腎臟移植患者的長期存活率逐年提高[1]，異體腎移植手術成為越來越多慢性腎臟病患者的選擇。與此同時，腎移植術后的各種并發(fā)癥也開始得到廣泛關注，PTLD 是其中很嚴重的一種。大多數(shù)患者PTLD的發(fā)生與免疫抑制狀態(tài)下EB病毒感染，誘導B 細胞的增殖和T 細胞免疫監(jiān)視減弱有關，EB病毒陰性的發(fā)病情況也越來越多[2-3]。該病例中患者的血漿EB病毒呈陽性。

在世界衛(wèi)生組織2016年[4]修訂的報道中將PTLD分為：①漿細胞增生PTLD；②傳染性單核細胞增多癥PTLD；③增殖性濾泡增生PTLD；④多形性PTLD；⑤單形性PTLD（B 細胞和T 細胞/NK 細胞類型）；⑥經(jīng)典霍奇金淋巴瘤PTLD。

PTLD的臨床表現(xiàn)多樣化，不同累積部位的臨床表現(xiàn)各有不同，累及器官有胃腸道[5]、肺臟、皮膚[6]、肝臟[7]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8]以及同種異體移植器官本身。在一篇關于移植受體科學登記的綜述[3]中表示，成年患者5年PTLD的總發(fā)生率為0.6%～9.0%，腸和肺移植的發(fā)生率較高，血清陰性受體的發(fā)生率也很高。有關檢驗包括血漿EB病毒水平[9]、貧血、血小板減少或白細胞減少、血清尿酸和乳酸脫氫酶水平可能升高、淋巴結(jié)腫大等，但總體來說實驗室和影像學檢查均無明顯特異性。PTLD的明確診斷需要對腫瘤組織進行組織學檢查。本病例患者間斷腹部反復不適半年余，無明顯腹膜刺激癥狀，曾考慮與免疫抑制劑或鐵劑等藥物相關，給予藥物調(diào)整后，腹部不適稍好轉(zhuǎn)，但仍反復發(fā)生，既往行腹部CT，未見明顯腹腔游離氣體。此次住院治療，住院后腹痛進行性加重，腹膜刺激征較前明顯，未聞及明顯腸鳴音，行腹平片后發(fā)現(xiàn)膈下游離氣體，完善盆腹腔CT后考慮消化道穿孔可能性大，請普外科醫(yī)師會診，行急診剖腹探查術，留取部分小腸和大網(wǎng)膜行病理檢查，結(jié)合病史，符合PTLD，單形性，非霍奇金EBV陽性彌漫大B 細胞淋巴瘤。分析患者的臨床癥狀，腎移植術后患者應用大量免疫抑制劑，可能會使炎癥反應減弱，從而使患者對于疼痛的反應降低，腹膜刺激征不明顯，發(fā)現(xiàn)腸穿孔和腸破裂時間較晚。

目前關于PTLD的預防存在爭議，在2017年的一項綜述統(tǒng)計分析中[10]，其觀點是無論使用何種抗病毒藥物（阿昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋等）、抗病毒預防的持續(xù)時間或受體的年齡，抗病毒預防對PTLD的發(fā)生率沒有影響。關于免疫抑制劑治療的方案方面，有研究表明[11]，誘導治療使用巴利昔單抗和低劑量胸腺球蛋白聯(lián)合會明顯減少PTLD的發(fā)生。

關于治療方面，治療PTLD和保留同種異體移植器官的功能均非常重要。治療PTLD 包括減少免疫抑制劑用量、利妥昔單抗、細胞毒性化療、放療、局部疾病的手術治療、抗病毒藥物以及獲得性免疫治療。其中單獨使用利妥昔單抗或聯(lián)合化療藥物降低免疫抑制和靶向B 細胞增殖是治療PTLD 常用且有效的方法[12-13]。

3 小結(jié)

PTLD 是很復雜的疾病，目前人們對該疾病的認識不足，需要各界繼續(xù)努力，降低其發(fā)病率，并積極探索出更好的診斷方式和治療方法，早期診斷、早期治療，以改善患者的預后，提高存活率。腎移植術后患者長期應用免疫抑制，抗病毒活性降低是腎移植人群與健康人群癌癥風險差異巨大的原因。與普通人群相比，兒童腎臟移植者非皮膚癌的風險增加約8倍[14]。故兒童移植者應高度注意PTLD的發(fā)生。腎移植術后由于大劑量免疫抑制劑的應用，致使消化道的并發(fā)癥高發(fā)。原腎臟疾病為腎囊腫的患者，行腎移植手術后的消化道疾病發(fā)生率較高。一項包含了40例小兒肝移植術后PTLD的研究[15]結(jié)果表明，血清他克莫司水平越高，存活率越低。因此原發(fā)病為多囊腎的腎移植術后應用他克莫司治療的患者應警惕消化道并發(fā)癥的發(fā)生，注意及時留取病理標本，盡早發(fā)現(xiàn)累計胃腸道的PTLD。