袁新云

（如東縣人民醫(yī)院，江蘇南通 226400）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少、高風(fēng)險向急性髓系白血病（AML）轉(zhuǎn)化[1]。阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和地西他濱（decitabine，DAC）是臨床上常用的兩種去甲基化藥物。地西他濱（decitabine，DAC），為一種2-脫氧胞苷的類似物，屬于特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的抑制劑（DNMTIs），其通過對DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶產(chǎn)生抑制作用，促使抑癌基因能夠恢復(fù)到正常的去甲基化狀態(tài)，同時誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)向正常的細(xì)胞分化或是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡[2]。阿扎胞苷的學(xué)名是5-氮雜胞苷，屬于天然胞嚼苷核苷的類似物，具有明顯的細(xì)胞毒作用及DNA 去甲基化作用[3]。其中細(xì)胞毒作用可以直接作用于骨髓內(nèi)異常的造血細(xì)胞，能夠?qū)焖俜至鸭?xì)胞產(chǎn)生殺傷作用，而DNA 去甲基化作用能夠使過度甲基化的抑癌基因出現(xiàn)可逆性的變化，使其正常功能得以恢復(fù)[4]。阿扎胞苷與地西他濱的療效比較國內(nèi)外均少有報告。本研究擬通過分析阿扎胞苷和地西他濱治療老年MDS 的療效及安全性，以期為MDS 及其轉(zhuǎn)化的AML 的臨床治療提供借鑒，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年9 月至2019 年12 月如東縣人民醫(yī)院收治的56 例老年骨髓增生異常綜合征患者作為研究對象，按危險度分成較低危險組（n=35）和較高危險組（n=21）。較低危組男性19 例，女性16 例；年齡60 ～80 歲，平均年齡（69.1±0.5）歲；其中阿扎胞苷治療17 例，地西他濱治療18 例。較高危組男性14 例，女性7 例；年齡61 ～80 歲，平均年齡（69.8±0.6）歲；阿扎胞苷治療10 例，地西他濱治療11 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合MDS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期應(yīng)用過本研究藥物者；②其他血液疾病者或伴有惡性腫瘤者；③對本研究藥物過敏者。本研究經(jīng)如東縣人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

按骨髓增生異常綜合征的國際預(yù)后評分系統(tǒng)（IPSS）[6]將納入患者分層，將低危及中危-1 納入較低危組（n=35）、將中危-2 及高危納入較高危組（n=21）。每組再按治療方法分成阿扎胞苷組與地西他濱組。

較低危組中的阿扎胞苷組采用皮下注射阿扎胞苷[百濟神州（上海）生物醫(yī)藥技術(shù)有限公司，注冊證號H20170238，規(guī)格：100 mg×1 支]進(jìn)行治療，使用劑量為75 mg/m2，注射1次/d，共7 d，如果WBC小于2.0×109個/L，則皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子，劑量為75μg/m2，注射1 次/d；如果WBC 大于2.0×109個/L，則停止注射上述藥物。治療28 d，即為1 個療程。與此同時，依據(jù)病情給予輸血、抗感染治療。地西他濱組采用靜脈注射地西他濱（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153045，規(guī)格：10 mg×1 支）治療，每天劑量為15 ～20 mg/m2，注射治療5 d，每次注射時間控制在1 h。4 周為 1 個療程，4 療程后評估患者療效。

較高危組中阿扎胞苷組給予阿扎胞苷+小劑量CAG方案 [ 阿柔比星（ACR）+ 阿糖胞苷（Ara-c）+ 粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）] 的綜合治療；地西他濱組則給予地西他濱+小劑量CAG 方案的綜合治理。阿扎胞苷組采用皮下注射阿扎胞苷進(jìn)行治療，使用劑量為75 mg/m2，注射1次/d，7 ～10 d。地西他濱組采用靜脈注射地西他濱治療，每天劑量為20 mg/m2，注射治療5 d。每次注射時間控制在1 h。小計量CAG 方案具體方法如下：阿柔比星（深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10910092，規(guī)格：20 mg×1支）20 mg，靜脈滴注，1 次/d，共4 ～7 d；阿糖胞苷（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054694，規(guī)格：0.1 g×1支）15 mg，皮下注射，2 次/d，共14 d；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）[石藥集團(tuán)百克（濟南）生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20050015，規(guī)格：250μg×1 支]250μg，皮下注射，1次/d，共14 d，當(dāng)WBC ＞2.0×109/L 時立即停藥。與此同時，依據(jù)病情給予輸血、對抗感染治療。4 周為 1 個療程，4療程后評估療效。

1.3 療效評估

比較治療前后的血常規(guī)與骨髓相關(guān)檢查，以評估療效。完全緩解（CR）為血紅蛋白（Hb）高于 110 g/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）不低于1.5×109/L、血小板（PLT）不低于100×109/L 且持續(xù)時間不低于8 周；部分緩解（PR）為患者治療后符合上述標(biāo)準(zhǔn)但臨床中存在持續(xù)病態(tài)造血者；穩(wěn)定（SD）為未達(dá)到疾病部分緩解的最低標(biāo)準(zhǔn)，但8 周以上無進(jìn)展證據(jù)，表現(xiàn)為血液學(xué)改善；疾病進(jìn)展（PD）為達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?CR 率+PR 率。

1.4 不良反應(yīng)評估

治療期間記錄不良反應(yīng)，包括感染、出血、骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)等。針對相關(guān)不良反應(yīng)的治療和評價參考WHO 化療藥物對應(yīng)不良反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用[例（%）]表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

較低危組阿扎胞苷組總有效率為70.59%，地西他濱組為27.78%，阿扎胞苷組顯著高于地西他濱組（P ＜0.05）。較高危組阿扎胞苷組總有效率為54.54%，地西他濱組為10.00%，阿扎胞苷組顯著高于地西他濱組（P ＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

阿扎胞苷組與地西他濱組相比，在較低危組一般不良反應(yīng)如藥物性肝損傷、發(fā)熱、肺部感染等發(fā)生率因樣本量少，無顯著差別，需進(jìn)一步擴大樣本量繼續(xù)研究，僅胃腸道反應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；但在較高危組地西他濱組的藥物性肝損、肺部感染率及胃腸道反應(yīng)率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），見表2。

3 討論

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，對于MDS 疾病的劃分也逐漸精細(xì)化與合理化。MDS 患者常用危險度分層系統(tǒng)包括國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）、WHO 分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）和修訂的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IRSS-R）[8-9]。按預(yù)后積分系統(tǒng)MDS 為兩組：較低危組及較高危組。較低危組MDS 患者其轉(zhuǎn)化為急性白血病的概率較低，治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量，因而臨床上多給予支持治療，同時輔助以免疫抑制劑治療等非化療治療方案，也可以運用去甲基化藥物或是其他藥物，以促進(jìn)低下的血細(xì)胞功能提升，降低貧血、感染以及出血等并發(fā)癥的概率。較高危組MDS 極易轉(zhuǎn)化成急性白血病，因而治療的目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長生存期和治愈。

表1 兩組患者治療效果比較[例（%）]

表2 兩組患者一般不良反應(yīng)比較[例（%）]

阿扎胞苷（azacitidine，AZA）和地西他濱（decitabine，DAC）是臨床上常用的兩種去甲基化藥物。地西他濱能夠抑制甲基化轉(zhuǎn)移酶活性，可使DNA 甲基化水平下降，人體抑癌基因重新表達(dá)[10]。阿扎胞苷為胞嘧啶類似物，作為DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DN—MT）抑制劑，低劑量時，通過使細(xì)胞的DNMTs 缺乏誘導(dǎo)低甲基化，導(dǎo)致腫瘤抑制基因表達(dá)的再度活化，達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。阿扎胞苷進(jìn)入人體后，通過以下兩條路徑實現(xiàn)轉(zhuǎn)換：一是轉(zhuǎn)化為三磷酸阿扎胞苷，整合至RNA，從而抑制蛋白合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒性；另一個路徑是轉(zhuǎn)化為三磷酸地西他濱，作用于DNA，使得DNA 低甲基化，表現(xiàn)為扼制細(xì)胞周期停滯分化和細(xì)胞毒性作用[11]。

本研究結(jié)果顯示，給予不同組別患者阿扎胞苷藥物治療后，治療總有效率比給予地西他濱組明顯提高（P ＜0.05）。阿扎胞苷組與地西他濱組相比，在較低危組僅胃腸道反應(yīng)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），但在較高危組地西他濱組的藥物性肝損、肺部感染率及胃腸道反應(yīng)率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），阿扎胞苷表現(xiàn)出良好的安全性及耐受性優(yōu)勢。綜合以上研究，阿扎胞苷治療老年MDS 效果更佳，安全系數(shù)高。